四環(huán)素
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從放線(xiàn)菌金色鏈叢菌（Streptomyces aureofa-ciens）的培養(yǎng)液等分離出來(lái)的抗菌物質(zhì)，對(duì)革蘭氏陽(yáng)性菌、陰性菌、立克次體、濾過(guò)性病毒、螺旋體屬乃至原蟲(chóng)類(lèi)都有很好的抑制作用，是一種廣譜抗菌素，對(duì)結(jié)核菌、變形菌等則無(wú)效。據(jù)說(shuō)作用機(jī)制是與核蛋白體的30S亞單位結(jié)合，而阻止氨酰基tRNA同核蛋白體結(jié)合。
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藥品名稱(chēng)
通用名：四環(huán)素片商品名：英文名：TetracyclineTablets漢語(yǔ)拼音：SihuansuPian本品主要成分為四環(huán)素，其化學(xué)名為6-甲基-4-(二甲氨基)-3,6,10,12,12α-五羥基-1,11-二氧代-1,4,4α，5,5α,6,11,12α-八氫-2-并四苯甲酰胺。其結(jié)構(gòu)式為：分子式：C22H24N2O8分子量：444.44
性狀
本品鹽酸鹽為黃色結(jié)晶性粉末；無(wú)臭，味苦；有引濕性；遇光色漸變深，在堿性溶液中易破壞失效。在水中溶解，在乙醇中略溶，在氯仿或乙醚中不溶。
藥理毒理
本品為廣譜抑菌劑，高濃度時(shí)具殺菌作用。除了常見(jiàn)的革蘭陽(yáng)性菌、革蘭陰性菌以及厭氧菌外，多數(shù)
立克次體屬、支原體屬、衣原體屬、非典型分枝桿菌屬、螺旋體也對(duì)本品敏感。本品對(duì)革蘭陽(yáng)性菌的作用優(yōu)于革蘭陰性菌，但腸球菌屬對(duì)其耐藥。其他如放線(xiàn)菌屬、炭疽桿菌、單核細(xì)胞增多性李斯特菌、梭狀芽孢桿菌、奴卡菌屬等對(duì)本品敏感。本品對(duì)淋病奈瑟菌具一定抗菌活性，但耐青霉素的淋球菌對(duì)四環(huán)素也耐藥。本品對(duì)弧菌、鼠疫桿菌、布魯菌屬、彎曲桿菌、耶爾森菌等革蘭陰性菌抗菌作用良好，對(duì)銅綠假單胞菌無(wú)抗菌活性，對(duì)部分厭氧菌屬細(xì)菌具一定抗菌作用，但遠(yuǎn)不如甲硝唑、克林霉素和氯霉素，因此臨床上并不選用。多年來(lái)由于四環(huán)素類(lèi)的廣泛應(yīng)用,臨床常見(jiàn)病原菌包括葡萄球菌等革蘭陽(yáng)性菌及腸桿菌屬等革蘭陰性桿菌對(duì)四環(huán)素多數(shù)耐藥，并且,同類(lèi)品種之間存在交叉耐藥。本品作用機(jī)制在于藥物能特異性地與細(xì)菌核糖體30S亞基的A位置結(jié)合，阻止氨基酰－tRNA在該位上的聯(lián)結(jié)，從而抑制肽連的增長(zhǎng)和影響細(xì)菌蛋白質(zhì)的合成。
藥代動(dòng)力學(xué)
本品為四環(huán)素堿，口服可吸收但不完全，約30%～40%的給藥量可從胃腸道吸收。口服吸收受食物和金屬離子的影響，后者與藥物形成絡(luò)合物使吸收減少。單劑口服本品250mg后，血藥峰濃度(Cmax)為2～4mg/L。多劑口服該藥250mg或500mg（每6小時(shí)服藥1次后），穩(wěn)態(tài)血藥濃度分別可達(dá)1～3mg/L和1.5～5mg/L。吸收后廣泛分布于體內(nèi)組織和體液，易滲入胸水、腹水、胎兒循環(huán)，但不易透過(guò)血-腦脊液屏障，能沉積于骨、骨髓、牙齒及牙釉質(zhì)中。本品可分泌至乳汁，乳汁中濃度可達(dá)母血濃度的60%～80%。蛋白結(jié)合率為55%～70%，，本品主要自腎小球濾過(guò)排出體外，腎功能正常者血消除半衰期（t1/2?）為6～11小時(shí),無(wú)尿患者可達(dá)57～108小時(shí),其未吸收部分自糞便以原形排出，少量藥物自膽汁分泌至腸道排出，故腎功能減退時(shí)可明顯影響藥物的清除。本品可自血液透析緩慢清除，約可清除給藥量的10%～15%。
適應(yīng)癥
1．本品作為首選或選用藥物應(yīng)用于下列疾病：
(1)立克次體病，包括流行性斑疹傷寒、地方性斑疹傷寒、洛磯山熱、恙蟲(chóng)病和Q熱。
(2)支原體屬感染。
(3)衣原體屬感染，包括鸚鵡熱、性病、淋巴肉牙腫、非特異性尿道炎、輸卵管炎、宮頸炎及沙眼。
(4)回歸熱。
(5)布魯菌病。
(6)霍亂。
(7)兔熱病。
(8)鼠疫。
(9)軟下疳。治療布魯菌病和鼠疫時(shí)需與氨基糖苷類(lèi)聯(lián)合應(yīng)用。
2．由于目前常見(jiàn)致病菌對(duì)四環(huán)素類(lèi)耐藥現(xiàn)象嚴(yán)重，僅在病原菌對(duì)本品呈現(xiàn)敏感時(shí)，方有指征選用該類(lèi)藥物。由于溶血性鏈球菌多對(duì)本品呈現(xiàn)耐藥，不宜選用于該類(lèi)菌所致感染的治療。本品亦不宜用于治療溶血性鏈球菌感染和任何類(lèi)型的葡萄球菌感染。
3. 本品可用于對(duì)青霉素類(lèi)過(guò)敏的破傷風(fēng)、氣性壞疽、雅司、梅毒、淋病和鉤端螺旋體病以及放線(xiàn)菌屬、單核細(xì)胞增多性李斯特菌感染的患者。
用法和用量
口服，成人常用量：一次～0.5g，每6小時(shí)1次。8歲以上小兒常用量：每次～50mg/kg,每6小時(shí)1次。療程一般為7～14日，支原體肺炎、布魯菌病需3周左右。
不良反應(yīng)
1.胃腸道癥狀如惡心、嘔吐、上腹不適、腹脹、腹瀉等，偶可引起胰腺炎、食管炎和食管潰瘍的報(bào)道，多發(fā)生于服藥后立即臥床的患者。
2.本品可致肝毒性，通常為脂肪肝變性，妊娠期婦女、原有腎功能損害的患者易發(fā)生肝毒性，但肝毒性亦可發(fā)生于并無(wú)上述情況的患者。四環(huán)素所致胰腺炎也可與肝毒性同時(shí)發(fā)生，患者并不伴有原發(fā)肝病。
3.變態(tài)反應(yīng)：多為斑丘疹和紅斑，少數(shù)患者可出現(xiàn)蕁麻疹、血管神經(jīng)性水腫、過(guò)敏性紫癜、心包炎以及系統(tǒng)性紅斑狼瘡皮疹加重，表皮剝脫性皮炎并不常見(jiàn)。偶有過(guò)敏性休克和哮喘發(fā)生。某些用四環(huán)素的患者日曬時(shí)會(huì)有光敏現(xiàn)象。所以，應(yīng)建議患者服用本品期間不要直接暴露于陽(yáng)光或紫外線(xiàn)下，一旦皮膚有紅斑應(yīng)立即停藥。
4.血液系統(tǒng)：偶可引起溶血性貧血、血小板減少、中性粒細(xì)胞減少和嗜酸粒細(xì)胞減少。
5.中樞神經(jīng)系統(tǒng)：偶可致良性顱內(nèi)壓增高，可表現(xiàn)為頭痛、嘔吐、視神經(jīng)乳頭水腫等。
6.腎毒性：原有顯著腎功能損害的患者可能發(fā)生氮質(zhì)血癥加重、高磷酸血癥和酸中毒。
7.二重感染：長(zhǎng)期應(yīng)用本品可發(fā)生耐藥金黃色葡萄球菌、革蘭陰性桿菌和真菌等引起的消化道、呼吸道和尿路感染，嚴(yán)重者可致敗血癥。
8.四環(huán)素類(lèi)的應(yīng)用可使人體內(nèi)正常菌群減少，導(dǎo)致維生素B缺乏、真菌繁殖，出現(xiàn)口干、咽炎、口角炎、舌炎、舌苔色暗或變色等。
9.由于四環(huán)素可與牙本質(zhì)和牙釉質(zhì)中的磷酸鹽結(jié)合，因此服用四環(huán)素可致牙齒黃染，牙釉質(zhì)發(fā)育不良及齲齒，并可導(dǎo)致骨發(fā)育不良。
禁忌與注意事項(xiàng)
對(duì)四環(huán)素類(lèi)藥物過(guò)敏者禁用。
【注意事項(xiàng)】
1.交叉過(guò)敏反應(yīng)：各種四環(huán)素類(lèi)藥物間可產(chǎn)生交叉過(guò)敏反應(yīng)。
2.對(duì)診斷的干擾：
(1)測(cè)定尿鄰苯二酚胺（Hingerty法）濃度時(shí)，由于四環(huán)素對(duì)熒光的干擾，可使測(cè)定結(jié)果偏高。
(2)本品可使堿性磷酸酶、血尿素氮、血清淀粉酶、血清膽紅素、血清氨基轉(zhuǎn)移酶（AST、ALT）的測(cè)定值升高。
3．長(zhǎng)期用藥期間應(yīng)定期隨訪(fǎng)檢查血常規(guī)以及肝、腎功能。
4．應(yīng)用本品時(shí)應(yīng)飲用足量（約240ml）水，避免食道潰瘍和減少胃腸道刺激癥狀。
5．本品宜空腹口服，即餐前1小時(shí)或餐后2小時(shí)服用，以避免食物對(duì)吸收的影響。
6．下列情況存在時(shí)須慎用或避免應(yīng)用本品：
(1)由于本品可致肝損害，因此原有肝病者不宜用此類(lèi)藥物。
(2)由于本品可加重氮質(zhì)血癥，已有腎功能損害不宜應(yīng)用此類(lèi)藥物，如確有指征應(yīng)用時(shí)須慎重考慮，并根據(jù)腎功能損害的程度減量應(yīng)用。
7．治療性病時(shí)，如懷疑同時(shí)合并螺旋體感染，用藥前須行暗視野顯微鏡檢查及血清學(xué)檢查，后者每月1次，至少4次。
用藥相關(guān)內(nèi)容
【孕婦及哺乳期婦女用藥】
本品可透過(guò)胎盤(pán)屏障進(jìn)入胎兒體內(nèi)，沉積在牙齒和骨的鈣質(zhì)區(qū)內(nèi)，引起胎兒牙齒變色，牙釉質(zhì)再生不良及抑制胎兒骨骼生長(zhǎng)，該類(lèi)藥物在動(dòng)物中有致畸胎作用，因此妊娠期婦女不宜應(yīng)用。同時(shí)妊娠期婦女對(duì)四環(huán)素的肝毒性反應(yīng)尤為敏感，應(yīng)避免使用此類(lèi)藥物。本品可自乳汁分泌，乳汁中濃度較高，對(duì)乳兒有潛在的發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)的可能，哺乳期婦女應(yīng)用時(shí)應(yīng)暫停授乳。
【兒童用藥】
在牙齒發(fā)育期間（懷孕中后期、嬰兒和8歲以下兒童）應(yīng)用本品時(shí)，四環(huán)素可在任何骨組織中形成穩(wěn)定的鈣化合物，導(dǎo)致恒齒黃染、牙釉質(zhì)發(fā)育不良和骨生長(zhǎng)抑制，故8歲以下小兒不宜用本品。
【老年患者用藥】
老年患者常伴有腎功能減退，因此需調(diào)整劑量。應(yīng)用本品，易引起肝毒性，故老年患者需慎用。
【藥物相互作用】
1．與制酸藥如碳酸氫鈉同用時(shí)，由于胃內(nèi)pH值增高，可使本品吸收減少，活性減低，故服用本品后1～3小時(shí)內(nèi)不應(yīng)服用制酸藥。2．含鈣、鎂、鐵等金屬離子的藥物，可與本品形成不溶性絡(luò)合物，使本品吸收減少。3．與全身麻醉藥甲氧氟烷合用時(shí)，可增強(qiáng)其腎毒性。4．與強(qiáng)利尿藥如呋塞米等藥物合用時(shí)可加重腎功能損害。5．與其他肝毒性藥物（如抗腫瘤化療藥物）合用時(shí)可加重肝損害。6．降血脂藥考來(lái)烯胺或考來(lái)替泊可影響本品的吸收，必須間隔數(shù)小時(shí)分開(kāi)服用。7．本品可降低避孕藥效果，增加經(jīng)期外出血的可能。8．本品可抑制血漿凝血酶原的活性，所以接受抗凝治療的患者需要調(diào)整抗凝藥的劑量。
本品無(wú)特異性拮抗劑，藥物過(guò)量時(shí)主要是對(duì)癥療法和支持療法，如洗胃、用催吐藥及補(bǔ)液等。
【規(guī)格】
按C22H24N2O8計(jì)算(1)0.05g(2)0.125g(3)0.25g
【貯藏】
遮光，密封，在干燥處保存。
我國(guó)使用后的危害
它們自1948年問(wèn)世以來(lái)，陸續(xù)被應(yīng)用于臨床，并已成為應(yīng)用最多，最廣泛的廣譜抗菌素了。但在1956年，有人發(fā)現(xiàn)了四環(huán)素會(huì)使牙齒變色的副作用，隨后還發(fā)現(xiàn)了它甚至?xí)?a href="/w/%E6%8C%87%E7%94%B2" title="指甲">指甲和鞏膜變色。而在我國(guó)直至70年代中期才引起重視。現(xiàn)在已有大量資料證實(shí)，長(zhǎng)期反復(fù)使用四環(huán)素，有可能影響牙齒的發(fā)育和形成，不但使牙齒變黃，還會(huì)引起牙釉質(zhì)發(fā)育不良（牙齒表面不光滑，出現(xiàn)小凹陷）或牙齒畸形。四環(huán)素著色的牙齒常有牙齒的鈣化不良，因此更容易發(fā)生磨損，更容易患齲齒。四環(huán)素類(lèi)藥物不僅會(huì)使乳牙受影響，還會(huì)累及恒牙。而且往往是恒牙著色更深，受損害更大。據(jù)國(guó)內(nèi)的調(diào)查報(bào)告，四環(huán)素引起的乳牙變色發(fā)病率為49．40％，恒牙的發(fā)病率則高達(dá)75．63％。
如今，牙齒美白已成為一種時(shí)尚，很多人都?jí)粝胫軗碛幸豢跐嵃兹琊┑慕】笛例X。但現(xiàn)實(shí)中，有很多的人正被一口色素牙困擾著，特別是四環(huán)素牙，更成了眾多經(jīng)歷了上世界60年代末70年代初的中國(guó)人心中永久抹之不去的傷痕。
許多人在少年兒童時(shí)的牙齒都是潔白可愛(ài)的，但服用過(guò)四環(huán)素之后，它的副作用引起乳牙色素沉著和牙釉發(fā)育不良，從而使牙齒發(fā)黃、變灰。不但牙的表面變黃、變灰暗，而且其深部（牙本質(zhì)）也同時(shí)變性。根本原因在于牙齒里面沉積著大量的四環(huán)素絡(luò)合物，使鈣離子不能進(jìn)入牙齒部位，抑制了鈣離子成骨成牙的作用。
在我國(guó)20歲和40歲間的患者，有很大一部分為自己小時(shí)候使用四環(huán)素藥物導(dǎo)致的牙齒顏色的問(wèn)題而苦惱。都埋怨自己小的時(shí)候一有病就用四環(huán)素。實(shí)際上在當(dāng)時(shí)四環(huán)素是一個(gè)很普及的抗生素。因?yàn)楫?dāng)時(shí)抗菌效果良好，所以使用廣泛。等到發(fā)現(xiàn)它會(huì)導(dǎo)致牙齒著色的臨床副作用的時(shí)候，已經(jīng)悔之晚矣，已經(jīng)耽誤了整整一代人牙齒的健康。
參看
- 四環(huán)素醋酸可的松眼膏
- 藥理學(xué)/四環(huán)素類(lèi)及氯霉素制劑與用法
- 藥理學(xué)/四環(huán)素類(lèi)及氯霉素
- 藥理學(xué)/四環(huán)素類(lèi)
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- 醫(yī)院藥學(xué)/四環(huán)素類(lèi)抗生素
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- 醫(yī)療康復(fù)/四環(huán)素染色牙
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