加替沙星
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英文名：Gatifloxacin
化學(xué)名稱：(±)-1-環(huán)丙基-6-氟-8-甲氧基-7-(3-甲基-1-哌嗪基)-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉羧酸
分子式：C19H22FN3O4
分子量：375.40
目錄 |
藥理作用
加替沙星為8-甲氧氟喹諾酮類外消旋化合物，體外具有應(yīng)譜的抗革蘭氏陰性和陽(yáng)性微生物的活性，其R-和S-對(duì)映體抗菌活性相同。本品抗菌作用是通過(guò)抑制細(xì)菌的DNA旋轉(zhuǎn)酶和拓?fù)洚悩?gòu)酶IV，從而抑制細(xì)菌DNA復(fù)制、轉(zhuǎn)錄和修復(fù)過(guò)程。
體外試驗(yàn)和臨使用結(jié)果均表明，對(duì)以下微生物的大多數(shù)菌株具有抗菌活性：
1、革蘭氏陽(yáng)性菌：金黃色葡萄球菌(僅限于對(duì)甲氧西林敏感的菌株)、肺炎鏈球菌(對(duì)青霉素敏感的菌株)。
2、革蘭氏陰性菌：大腸桿菌、流感和副流感嗜血桿菌、肺炎克雷伯桿菌、卡他莫拉菌、病奈瑟菌、奇異變形桿菌。
3、其他微生物：肺炎衣原體、嗜肺性軍團(tuán)桿菌、肺炎支原體。
毒理研究
遺傳毒性
Ames試驗(yàn)中本品對(duì)多種菌株無(wú)致突變作用，但是體外對(duì)沙門氏菌株TA102的有致突變作用。中國(guó)倉(cāng)鼠V79細(xì)胞的基因突變和中國(guó)倉(cāng)鼠CHL/IU細(xì)胞的遺傳學(xué)試驗(yàn)結(jié)果均為陽(yáng)性。類似的結(jié)果在其它喹諾酮類的藥物也可見(jiàn)，這可能是由高濃度下本品對(duì)真核生物的II型DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶的抑制作用所致。本品經(jīng)口和靜脈給藥的小鼠微核試驗(yàn)、大鼠經(jīng)口給藥的細(xì)胞遺傳學(xué)試驗(yàn)、大鼠經(jīng)口給藥的DNA修復(fù)試驗(yàn)結(jié)果均為陰生。
生殖毒性
大鼠經(jīng)口給予劑量高達(dá)200mg/kg(以每天全身暴露量(AUC)計(jì)，與人最大推薦劑量等效)，對(duì)大鼠生育力和生殖無(wú)不良反應(yīng)。大鼠和家兔口予劑量分別150mg/kg和50mg/kg(以AUC計(jì)，約為人最大推薦劑量的0.7和1.9倍)，未見(jiàn)有致畸胎作用。但是，大鼠在器官形成期，經(jīng)口或靜脈給予劑量分別達(dá)200mg/kg和60mg/kg可引起胎兒骨骼畸形；經(jīng)口或靜脈給予劑量分別≥150mg/kg和≥30mg/kg時(shí)，可引起胎兒骨骼骨化延遲，包括出現(xiàn)波形肋骨。提示在此劑量下，有輕度的胎兒毒性。此毒性在其它的喹諾酮類藥物也可見(jiàn)。
大鼠在妊娠后期最初階段經(jīng)口給藥劑量達(dá)200mg/kg，并持續(xù)給藥至哺乳期，可見(jiàn)后期的植入后胚胎丟失增加和新生兒和圍生期的死亡率升高。這些發(fā)現(xiàn)也提示了本品的胎兒毒性。
由于尚無(wú)列在懷孕婦女進(jìn)行的充分和嚴(yán)格的研究，所以懷孕期間，只有在本品對(duì)母親的潛在臨利益大于對(duì)胎兒的危害時(shí)才能使用本品。本品可從大鼠乳汁中分泌，但是尚不知是否可從人乳中分泌。由于許多藥物可從人乳中分泌，所以哺育期婦女應(yīng)慎用。
加替沙星在受孕大鼠致畸敏感期（受孕第6—15天）口服給藥，劑量分別為192、96、48mg/kg。試驗(yàn)結(jié)果表明加替沙星使高劑量組孕鼠體重增長(zhǎng)減慢，活胎數(shù)減少，死胎增多：使高、中、低劑量組胎鼠體重減輕，吸收胎增加，骨骼發(fā)育遲緩，但外觀、骨骼及內(nèi)臟檢查未見(jiàn)加替沙星對(duì)胎鼠有明顯的致畸胎作用。
致癌性
B6C3F1小鼠經(jīng)摻食給藥18月，雌、雄動(dòng)物劑量分別為90mg/kg和81mg/kg【以每天全身暴露量(AUC)計(jì)，約為人最大推薦劑量的0.13和0.18倍】；Fischer344大鼠經(jīng)摻食給藥2年，雌、雄動(dòng)物劑量分別為139mg/kg和47mg/kg(以AUC計(jì)，約為人最大推薦劑量的0.18和0.36倍)，結(jié)果均未提示本品有促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)的作用，但是雄性動(dòng)物當(dāng)劑量達(dá)100mg/kg(以AUC計(jì)，約為人最大推薦劑量的0.74倍)時(shí)，與對(duì)照組相比，可增加巨粒細(xì)胞淋巴(LGL)白血病的發(fā)生率，這種增加稍高于已有歷史性對(duì)照的范圍，但是并不能認(rèn)為雄性動(dòng)物高劑量下的這些發(fā)現(xiàn)會(huì)影響到本品臨用藥的安全性。
革蘭氏陰性菌：大腸桿菌、流感嗜血桿菌、副嗜沫嗜血桿菌、肺炎桿菌、卡他莫拉菌、淋病奈瑟菌、奇異變形相菌。
其他微生物：肺炎原體、肺炎衣原體、肺炎軍團(tuán)菌、肺炎支原體。
加替沙星對(duì)抗下列微生物的體外最小抑菌濃度為小于2μg/ml(對(duì)肺炎鏈球菌為1μg/ml)，但加替沙星臨床感染的治療中的安全和有效性還尚未可知：
革蘭氏陽(yáng)性菌：腐生葡萄球菌、肺炎鏈球菌、化膿鏈球菌。
革蘭氏陰性菌：魯氏不動(dòng)桿菌、弗氏檸檬酸菌、產(chǎn)氣腸桿菌、陰溝腸桿菌、奧克西托克伯桿菌、摩氏摩根菌。
毒理作用
急性毒性
加替沙星小鼠灌胃給藥的LD50為1646.84mg/kg(其95%可信限為1418.85-1911.47mg/kg)，大鼠灌胃的LD50為1849.71mg/kg(其95%可信限為1592.92-2147.89mg/kg)。
長(zhǎng)期毒性
加替沙星大鼠及Beagle犬灌胃與口服13周，血液學(xué)、血生、化學(xué)、尿、糞常規(guī)等均正常，唯高劑量組出現(xiàn)肝細(xì)胞脂肪變性，但可恢復(fù)。
遺傳毒性
采用培養(yǎng)的中國(guó)倉(cāng)鼠肺細(xì)胞（CHL）進(jìn)行的染色體畸變試驗(yàn)中，在代謝活化和非活化條件下，細(xì)胞的染色體畸變率均低于5%，說(shuō)明加替沙星未使CHL細(xì)胞染色體畸變率明顯增加。
藥代動(dòng)力學(xué)
據(jù)文獻(xiàn)報(bào)告，加替沙星口服吸收良好，且不受飲食因素影響，其絕對(duì)生物利用度為96%，藥物濃度在服用1-2小時(shí)后達(dá)峰。
在臨床推薦劑量范圍內(nèi)，加替沙星血藥峰濃度(Cmax)和血藥時(shí)曲線下面積隨劑量成比例增加。口服本品200mg至800mg連續(xù)14天，加替沙星的藥動(dòng)學(xué)呈線性的非時(shí)間信賴性。每天一次連續(xù)用藥，在第三天口服或注射日常劑量后即可達(dá)到穩(wěn)態(tài)血藥濃度。每日1次，每次mg，其平均穩(wěn)態(tài)峰濃度和谷濃度為：口服4mg/L和0.4mg/L。
分布
加替沙星血清蛋白結(jié)合率為20%，與濃度無(wú)關(guān)。加替沙星在唾液中的濃度與其在血漿中大致相等。加替沙星廣泛地分布在許多組織和液體中，在靶組織中的濃度較血清高(表1)。
加替沙星無(wú)酶誘導(dǎo)作用，不改變自身和其他合用藥物的清除代謝。加替沙星在體內(nèi)代謝極低，主要以原形經(jīng)腎臟排出。口服本品后48小時(shí)，藥物原形在尿中的回收率達(dá)70%以上，而其乙二胺和甲基乙二胺代謝物在尿中的濃度不足攝入量的1%，加替沙星平均血漿消除半衰期7～14小時(shí)。本品口服或靜脈注射后，糞便中加替沙星的原藥回收率約5%，提示加替沙星也可經(jīng)膽道和腸道排除。
適用人群
老年人（≥65歲）男女受試者單劑量口服400mg加替沙星后，僅發(fā)現(xiàn)老年女性受試者與年輕女性相比有輕微的藥代動(dòng)力學(xué)差異，老年女性的血藥峰濃度增加21%，曲線下面積增加32%。這種差異主要是由于腎功能隨年齡增加而減退，應(yīng)根據(jù)腎功能情況，決定用量。
中度肝功能不全病人，一次口服400mg加替沙星，血藥峰濃度和曲線下面積值較正常肝功能受試者分別輕度增高32%和23%。由于喹諾酮類的抗菌活性呈濃度依賴性，因此在這類病人中，血藥峰濃度輕微增高，并不降低加替沙星的療效。故該類患者使用本品無(wú)須調(diào)整劑量。尚無(wú)重度肝損害病人中加替沙星的藥代動(dòng)力學(xué)資料。
不同程度腎功能不全者單次口服400mg加替沙星，隨腎功能下降的程度不同加替沙星的表觀總清除率（CI/F）相應(yīng)降低，曲線下面積（AUC）相應(yīng)增加。中度腎功能不全（肌酐清除率30～40ml/min）病人加替沙星清除率減少57%，重度（肌酐清除率<30ml/min）病人則減少77%。與腎功能正常受試者相比，中度腎功能不全者的加替沙星的全身暴露量增加2倍，重度腎功能不全者增加4倍。平均峰濃度略有增高。建議肌酐清除率<40ml/min，包括需要血液透析和腹膜透析者，加替沙星減量使用。
Ⅱ型糖尿病（非胰島素依賴性糖尿病）患者每天口服本品400mg，連續(xù)10天，藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)，葡萄糖耐量試驗(yàn)和葡萄糖體內(nèi)穩(wěn)定性試驗(yàn)（空腹血清葡萄糖，血清胰島素和C-肽測(cè)定）與健康人相似。首劑靜脈注射或口服加替沙星后，血清胰島素一過(guò)性輕度增加和血糖降低。經(jīng)優(yōu)降糖治療已控制病情的糖尿病人多次口服本品，雖服藥后血清胰島素濃度降低，但無(wú)血糖水平變化。
適應(yīng)癥
本品主要用于由敏感病原體所致的各種感染性疾病，包括慢性支氣管炎急性發(fā)作，急性鼻竇炎，社區(qū)獲得性肺炎，單純性尿路感染（膀胱炎）和復(fù)雜性尿路感染，急性腎盂腎炎，男性淋球菌性尿路炎癥或直腸感染和女性淋球菌性宮頸感染。
參看
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