甲砜霉素
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甲砜霉素 英文/拉丁名稱：Thiamphenicol，別名硫霉素，甲砜氯霉素。本品為白色結晶性粉末；無臭。用于敏感菌如流感嗜血桿菌、大腸埃希菌、沙門菌屬等所致的呼吸道、尿路、腸道等感染。
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簡介
甲砜霉素 英文/拉丁名稱：Thiamphenicol，別名硫霉素，甲砜氯霉素。本品為白色結晶
性粉末；無臭。本品在二甲基甲酰胺中易溶，在無水乙醇中略溶，在水中微溶。熔點 本品的熔點為163～167℃。比旋度 取本品，精密稱定，加二甲基甲酰胺溶解并稀釋成每1ml中含50mg的溶液，依法測定，比旋度為-21度至-24度。吸收系數 取本品，精密稱定，加水溶解（約40℃加熱助溶）并稀釋成每1ml中約含200μg的溶液，照分光光度法，在266和273nm的波長有最大吸收，吸收系數個別為25～28和21.5～23.5；取上述試品溶液1ml，加水稀釋成20ml后，在224nm的波長處有最大吸收，吸收系數為370～400。
基本信息
適應癥
用于敏感菌如流感嗜血桿菌、大腸埃希菌、沙門菌屬等所致的呼吸道、尿路、腸道等感染。
用法用量
口服，成人一日．5～3g，分～4次，兒童按體重一日—50mg／Kg；
分4次服。
禁忌
對本品過敏者禁用。
妊娠期用藥
妊娠期尤其妊娠后期婦女應盡量避免應用，哺乳期婦女用藥時應暫停哺乳，
兒童用藥
新生兒避免使用。
藥理作用
本品是氯霉素的同類物，抗菌譜和抗菌作用與氯霉素相仿，具廣譜抗
微生物作用，包括需氧革蘭陰性菌及革蘭陽性菌、厭氧菌、立克次體屬、螺旋體和衣原體屬。甲砜霉素對下列細菌具殺菌作用：流感嗜血桿菌、肺炎鏈球菌和腦膜炎奈瑟菌。對以下細菌僅具抑菌作用：金黃色葡萄球菌、化膿性鏈球菌、草綠色鏈球菌、B組溶血性鏈球菌、大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌、奇異變形桿菌、傷寒沙門菌、副傷寒沙門菌、志賀菌屬、脆弱擬桿菌等厭氧菌。下列細菌通常對氯霉素耐藥：銅綠假單胞菌、不動桿菌屬、腸桿菌屬、粘質沙雷菌、吲哚陽性變形桿菌屬、甲氧西林耐藥葡萄球菌和腸球菌屬。
本品屬抑菌劑，可逆性地與細菌核糖體的50S亞基結合，使肽鏈增長受阻(可能由于抑制了轉肽酶的作用)，因此抑制了肽鏈的形成，從而阻止蛋白質的合成，與氯霉素間呈完全交叉耐藥。由于甲砜霉素在肝內不與葡萄糖醛酸結合，因此體內抗菌活性較高。本品尚具有較強的免疫抑制作用，較氯霉素約強6倍。
注意事項
1、患者在治療過程中應定期檢查周圍血象，療程較長者尚需檢查網織細胞計數，以及時發現血液系統不良反應。
2、腎功能不全者甲砜霉素排出減少，體內可有蓄積傾向，應減量應用。
3、老年患者用藥應根據腎功能調整用藥。
藥物相互作用
1、抗癲癇藥(乙內酰脲類)。由于本品可抑制肝細胞微粒體酶的活性，導致此類
藥物的代謝降低，或本品替代該類藥物的血清蛋白結合部位，均可使藥物的作用增強或毒性增加，故當與本品合用時或在其后應用須調整此類藥物的劑量。
2、與降血糖藥(如甲苯磺丁脲)合用時，由于蛋白結合部位被替代，可增強其降糖作用，因此需調整該類藥物劑量，格列吡嗪和格列苯脲的非離子結合特點受影響較其他口服降糖藥為小，但兩者合用時仍須謹慎。
3、長期口服含雌激素的避孕藥者同時服用本品時，可使避孕的可靠性降低，以及經期外出血增加。
4、由于本品可具有維生素B6拮抗劑的作用或使后者經腎排泄量增加，可導致貧血或周圍神經炎。因此本品與維生素B6同用時后者的劑量應適應增加。
6、與某些骨髓抑制藥合用時，可增強骨髓抑制作用，抗腫瘤藥物、秋水仙堿、羥基保泰松、保泰松和青霉胺等均屬此類藥物。同時進行放射治療時，亦可增強骨髓抑制作用，須調整骨髓抑制劑或放射治療的劑量。
7、本品如在術前或術中應用時，由于其對肝酶的抑制作用，可降低誘導麻醉藥阿芬他尼的清除，延長其作用時間。
8、苯巴比妥、利福平等肝藥酶誘導劑與本品同用時，可增強本品的代謝，致甲砜霉素血藥濃度降低。
9、林可霉素類可替代或阻止本品與細菌核糖體的50S亞基的結合，兩者同用可發生拮抗作用，因此不宜聯合應用。
藥物研究方向
1、開發具有多種作用模式和對現有耐藥菌作用穩定的新藥
呼吸道感染(RTIs)是世界范圍內的一種主要病因。因此一度對所用抗生素敏感的普通RTIs病原體對處方常用的抗生素呈現出越來越強的抗藥性，這一現象引起了人們的巨大關注。為了限制抗藥菌株的增生，關鍵是要解決抗藥性的問題，為此主要是采取下列措施：
1、開發具有多種作用模式或對現有耐藥菌作用穩定的新藥
2、對已知抗生素進行重新評估以篩選出對RTIs病原體敏感藥物
甲砜霉素系氯霉素類廣譜抗生素，其抗菌譜與氯霉素基本相似，屬于廣譜抗生素，對流感桿菌、腦膜炎球菌和淋球菌在低濃度時具有更強大的殺菌作用，許多腸桿菌科細菌，如大腸桿菌、普魯威登菌屬、產氣桿菌、克雷伯菌屬、陰溝腸桿菌、傷寒桿菌及沙門菌屬、沙雷氏菌等均對此敏感；革蘭氏陰性菌如白喉桿菌、李斯德菌屬、炭疽桿菌、肺炎球菌、鏈球菌屬大多數敏感，各種厭氧球菌、桿菌包括脆弱類桿菌、梅毒螺旋體、鉤端螺旋體、支原體、衣原體、立克次體對本品也敏感。
3.鹽酸甲砜霉素甘氨酸酯與臨床常用的其它抗生素無交叉耐藥性
甲砜霉素能影響和抑制致病菌的生理代謝過程，通過與細菌體內核糖體50s亞基的結合，抑制肽酰基轉移酶和肽鏈的延長，能特異地阻止mRNA與核糖體結合，阻斷細菌蛋白質合成，具有較寬的抗菌譜，對衣原體、支原體、淋球菌均有極強的殺滅力，口服2h能迅速達到血中的最高濃度，即刻滲透到病灶，發揮高效活性抗菌作用。
此類抗生素與臨床常用的其它抗生素無交叉耐藥性（除氯霉素之外），臨床可選用的此類抗生素僅氯霉素、甲砜霉素兩種，臨床由于氯霉素具肝、骨髓、血液的多重毒性，在臨床的應用已被其它抗菌藥代替，臨床保留傷寒、副傷寒一線給藥。近年來，臨床分離的致病病毒多數對氯霉素類抗生素敏感，甲砜霉素的化學結構中，以甲砜基取代了氯霉素中的亞硝基，其代謝物63%經原型排泄，因而毒性較氯霉素低，骨髓抑制發生率低且可逆。本品不易透過細菌細胞壁，使得在體外的抗菌作用較氯霉素含量略弱。相反在肝內不與葡萄糠醛酸結合失活，血中游離的活性型甲砜霉素含量較高，因而有較強的抗菌活力。
4．鹽酸甲砜霉素甘氨酸酯具有較好的藥代動力學性質
鹽酸甲砜霉素甘氨酸酯在體內迅速水解釋放出甲砜霉素而發揮抗菌活性。甲砜霉素口服或注射給藥后吸收迅速而完全，高峰血藥濃度在口服后2小時、肌注后1小時內達到。正常人口服、肌注和靜注500㎎后的高峰血藥濃度分別為4.7和9μg/ml以上，以后緩慢下降，肌注半衰期為1.5小時，靜注約為35分鐘。每6-8小時給藥一次體內無明顯積蓄現象。血清蛋白結合率為10%-20%，全身給藥后可迅速分布到全身各組織中，以腎、脾、肝、肺等中的含量較多，在腎和肝中的含量比同劑量的氯霉素約高3-4倍，在腦組織中也可達一定濃度。本品也可以原形自膽汁排出，由于存在肝腸循環，故膽汁中的濃度較高，甲砜霉素以原形經腎排泄，由腎小球濾過，部分則由腎小管分泌。24小時尿排出給藥量的70%到90%，成人口服0.5g,12小時后尿藥濃度可達400μg/ml，腎功能減退時尿中排出量即顯著減少。
國內外臨床需要
甲砜霉素在各器官的血中濃度均高于淋球菌MIC值，在人體組織中也不被代謝破
壞，以原形經腎排泄，故對于無合并癥的淋病有較高的療效，其治愈率95.56%。甲砜霉素不僅對淋球菌有極強殺菌力，而且對厭氧菌也有較好的效果。目前我國STD中非淋菌性尿道炎(NGU)正在逐年上升，而NGU中有很多是由厭氧菌、滴蟲所至，淋病病人在感染淋球菌同時往往合并NGU，而甲砜霉素對部分NGU也有效，尤其是細菌性陰道炎。鹽酸甲砜霉素甘氨酸酯的研制成功，將為性病防治又增加一種新的有效的選擇藥物。
甲砜霉素在水中微溶，目前市場所用甲砜霉素均為口服劑型，鹽酸甲砜霉素甘氨酸酯具有良好的水溶性，可以滿足注射劑的需要，注射用甲砜霉素的研制開發，將填補這一空白。
由于其廣泛的抗菌譜和藥代動力學性質，甲砜霉素可以用于多種病因、不同部位的感染。
最新研究表明，甲砜霉素對治療困難、具有多種抗藥性、人群易感的多種病原體具有較好的治療作用，其中包括對青霉素具耐藥性的肺炎鏈球菌、金黃色葡萄球菌的VISA菌株、大多數對甲氧西林具有耐藥性的分離菌株、非典型病原體如肺原支原體及衣原體等3。所以甲砜霉素確實是為數不多的具有廣泛抗菌活性的珍貴藥物。為此我們對其進行了重新開發，并研制了非腸道給藥型藥物甲砜霉素甘氨酸酯(TAPA-P)鹽酸鹽。
甲砜霉素甘氨酸酯(TAP-G)為甲砜霉素的注射劑。它在服用后能在體內迅速被組織酯酶水解釋放出甲砜霉素，其抗菌活性是由甲砜霉素產生的。
生產及申報情況
甲砜霉素及其片劑、膠囊在我國多版藥典均有收載，現行中國藥典2000年版二部收載其原料、片劑、膠囊。鹽酸甲砜霉素甘氨酸酯為甲砜霉素的前體藥物，在體內水解為甲砜霉素而發揮作用。鹽酸甲砜霉素甘氨酸酯及其凍干制劑在日本藥局方外醫藥品成分規格（1985）7、意大利藥典8均有收載。并在國外上市銷售（日本、意大利等），為此我們按照化學藥品注冊分類第三類第1項申報注冊。
臨床應用及市場前景預測
鹽酸甲砜霉素甘氨酸酯臨床主要用于呼吸道感染，傷寒，泌尿道、膽道、腸道感染，亦可用于慢性支氣管炎等肺部繼發性細菌感染。
鹽酸甲砜霉素甘氨酸酯在體內能迅速水解釋放出甲砜霉素而發揮抗菌活性
。在治療氣管炎和支氣管炎等肺部繼發性細菌感染時甲砜霉素甘氨酸酯鹽酸鹽可通過吸入和呼吸道內注射給藥，甲砜霉素可以口服也可以肌注及靜注。口服劑量為每6或8小時250到500mg6。
2.1支氣管炎6：一天三次mg甲砜霉素甘氨酸酯服用3到4周，20位日產60g以上痰的15名病人取得治療成功，另外21名日產痰量更多的病人中的5位取得成功。大約有1/3的病人先出現好轉后又復發。氣管內直接注射甲砜霉素500mg每天1到3回：(1)喉管內注射，15名病人中的10名取得成功但后又多次復發。(2)通過環甲軟骨膜注射14例病人中的11例取得成功但后又多次復發。(3)通過插入環甲軟骨膜中的一根精細聚乙烯管注射，并把它留在原處達二個月，10名病人中的8名取得成功但后有6名復發。
2.2淋菌6：580名淋菌感染者中的大多數在單劑量口服甲砜霉素每天2.5g連續5天后消除，其中有11名在服用甲砜霉素后無反應,而后發現攜帶為耐甲砜霉素的淋菌菌株。
2.3免疫抑制6：單劑量口服甲砜霉素每天2g持續16天，6位傳染性狼瘡和腎小球腎炎病人中的4位病癥消退，時間持續9個月到3年不等。
2.4膽道感染6：肌肉注射甲砜霉素甘氨酸酯1g后每小時注射500mg,血漿、尿液及膽中濃度都很高，所以甲砜霉素可用于膽道外科手術后的預防和治療。
2.5甲砜霉素治療無合并癥的淋病45例：45例無合并癥的淋病病人，男性35例，女性10例服用甲砜霉素每日三次每次mg，連服4天，服后5-8天再次復診，作涂片和培養。觀察臨床表現，癥狀消退時間，有無不良反應。并根據衛生部疾病控制司制定的標準判定療效。45例患者痊愈43人，2例不愈，治愈率為95.56%。43例治愈病人中2天臨床癥狀基本消退，服藥后3天痊愈。2例治療失敗者均為女性，服藥3天以后外陰瘙癢，白帶明顯減少，但復查時其培養仍為陽性。不良反應：所有病人未出現惡心、嘔吐、胃部不適、頭暈等不良反應。
2.6甲砜霉素對淋病、非淋菌性尿道炎及混合感染療效觀察2：用甲砜霉素1.5g首次頓服，3日后再次頓服1.5g的方案治療淋病28例，非淋菌性尿道炎(NGU)70例和混合感染22例，總治愈率達89.17%,該藥對淋球菌的陰轉率為84.00%,衣原體的陰轉率為97.06%，支原體的陰轉率為82.05%。
鹽酸甲砜霉素甘氨酸酯臨床顯示其療效高、安全的特性，并可治療多種病原體的感染，供臨床選用。該注射用鹽酸甲砜霉素甘氨酸酯屬國內獨家，市場前景非常樂觀。
生產企業
天子福國際藥業（江蘇）公司、上海天平制藥有限公司、湖南湘藥制藥有限公司、江蘇晨牌藥業有限公司、杭州民生藥業集團有限公司、揚州中寶制藥有限公司、揚州市星斗藥業有限公司、上海市第六制藥廠、南京第三制藥廠、無錫艾西恩制藥有限公司、蘇州醫藥集團有限公司、蘇州醫藥集團有限公司、天津中津藥業股份有限公司。
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