神經生長因子
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神經生長因子 nerve growth factor 略稱NGF。在將小鼠肉瘤180移植于3日齡雞胚體壁時，與移植片連接的脊髓感覺神經節(jié)及交感神經節(jié)增大20％—40％，基于比克爾（E.D.Bueker，1948）的這一發(fā)現(xiàn)，科恩（S.Cohen，1954）等從小鼠肉瘤180和37中成功地分離出具有同一活性的核蛋白質，以后從蛇毒中分離出具有千倍活性（Cohen，R.Levi-Montalcini，1956）和從小鼠顎下腺分離出具有萬倍活性的蛋白質（Cohen，1960），這種蛋白質被稱為神經生長因子。科恩等認為，其有效成分是分子量約為2.2萬的蛋白質，由兩個亞單位構成的二合體或多合體顯有活性。另一方面，瓦恩（S.Varon，1967）認為，活性成分是分子量約為14萬的蛋白質，具有分子量約為3萬的α、β、γ三種亞單位，僅β表現(xiàn)有NGF活性。將精制的NGF注射于雞胚或初生小鼠，則發(fā)育中的感覺和交感神經節(jié)細胞的有絲分裂頻率增高，細胞數(shù)增加，神經節(jié)體積顯著增大。將兔的NGF抗血清注射于懷孕小鼠或初生小鼠等哺乳類，則生出來的幼體及實驗個體的交感神經細胞出現(xiàn)選擇性的壞死（免疫去交感）。對于培養(yǎng)中的神經節(jié)，其促進纖維生長和再生效果也是顯著的，例如對7日齡的雞胚分離的感覺神經節(jié)的培養(yǎng)，若向培養(yǎng)液中加NGF（0.01毫克/毫升），則在24小時內在神經節(jié)周圍即可見到神經纖維呈旺盛的放射狀伸長（暈圈效應），這種現(xiàn)象可被用于鑒定NGF的效果。NGF含于馬、豬的顎下腺和小鼠肉瘤、小鼠胚胎及成體的交感神經細胞、小鼠尿和唾液、雞胚的多種器官和一切哺乳類的血清中。
神經生長因子（NGF）是神經營養(yǎng)因子中最早被發(fā)現(xiàn)，目前研究最為透徹的，具有神經元營養(yǎng)和促突起生長雙重生物學功能的一種神經細胞生長調節(jié)因子，它對中樞及周圍神經元的發(fā)育、分化、生長、再生和功能特性的表達均具有重要的調控作用。NGF包含α、β、γ三個亞單位，活性區(qū)是β亞單位， 由兩個118個氨基酸組成的單鏈通過非共價鍵結合而成的二聚體，與人體NGF的結構具有高度的同源性，生物效應也無明顯的種間特異性。
αNGF亞基 功能尚不清楚（紅色）
γ亞基 具有蛋白酶活性（綠 色）
β亞基 具有生物活性的NGF（藍色）
目錄 |
2．研究歷程
1953年 意大利科學家Levi-Montalcini發(fā)現(xiàn)了NGF。
1960年 美國科學家Cohen提取純化NGF，證明其生物活性。
1970年 Cohen證明NGF是個復合蛋白。
1984年 NGF的研究重點從周圍神經系統(tǒng)拓展到中樞神經系統(tǒng)，乃至非神經系統(tǒng)。
1986年 Montalcini和Cohen因對NGF研究的杰出而榮獲諾貝爾生理醫(yī)學獎。
90年代 國內外多家制藥公司和藥物研究機構相繼開始進行NGF開發(fā)研究。
2001年 北京圣日醫(yī)藥科技發(fā)展有限公司第一個獲得中國SDA頒發(fā)NGF新藥證書。
2002年 武漢海特生物制藥股份有限公司和北京圣日合作開始了NGF產業(yè)化進程。
2003年1月6日 世界上第一個神經生長因子——金路捷在武漢海特上市。
3．NGF在機體中的分布
NGF在人體內主要分布于腦、神經節(jié)、虹膜、心臟、脾、胎盤等組織及成纖維細胞、平滑肌、骨骼肌、膠質細胞、雪旺氏細胞等。
4．制備來源
（1）雄性小鼠頜下腺 ：與人類NGF有90%同源性
（2）牛精漿
（3）蛇毒
（4）豚鼠前列腺
5．理化特性
（1）7s NGF：分子量接近140kD，沉降系數(shù)為7s的復合物．它由α，β，γ三個亞單位和鋅離子構成。其生物活性位于β亞單位。β亞單位是2條由118個氨基酸組成的單鏈，通過非共價鍵結合而成的二聚體。
（2）2.5s NGF：分子量13～14kD，沉降系數(shù)為 2.5s。其結構與β亞基基本相同。故又稱β-NGF。
6．受體分類
（1）膜受體：
低親和力受體：快NGF受體，跨膜糖蛋白，分細胞外部分、跨膜連接區(qū)、胞漿部分，具有G蛋白偶聯(lián)的信號轉導功能。
高親和力受體：慢NGF受體，跨膜糖蛋白，具有酪氨酸蛋白激酶活性。
（2）核受體
7．受體存在的部位
外周神經系統(tǒng)：交感神經元、感覺神經元。
中樞神經系統(tǒng)：膽堿能神經元、腎上腺素能神經元、肽能神經元、脊髓運動神經元、腦干運動神經元、中腦三叉核神經元、視網膜節(jié)細胞、小腦部分神經元。
8．神經生長因子的作用機理
NGF與受體結合，通過受體介導的內吞機制產生內在化，形成由軸膜包繞、含有NGF、并保持其生物活性的小泡，經軸突沿微管逆行轉運至胞體，經酪氨酸蛋白激酶、脂酰肌醇鈣、內源性環(huán)腺苷酸等第二信使體系的轉導，啟動一系列級聯(lián)反應，對靶細胞的某些結構或功能蛋白基因表達進行調控而發(fā)揮其生物效應。
9．NGF 生物效應
發(fā)育期
誘導神經纖維定向生長
刺激胞體和樹突的發(fā)育
增加神經纖維支配區(qū)的密度
促進神經元的分化發(fā)育
能使感覺神經，交感神經節(jié)數(shù)目增加，體積增大，纖維延長
NGF和NGF受體的水平和分布都明顯減少,主要效應神經對NGF的依賴性也顯著降低,只有部分交感神經元仍需依賴NGF存活。
神經損傷后
NGF受體增加,反映在損傷修復過程中對NGF的
需求。
靶區(qū)NGF的水平也明顯升高。
10. 神經生長因子的神經營養(yǎng)作用
在胚胎發(fā)育的一定時期內，NGF為效應神經元生存所必須。體外實驗證實，如果培養(yǎng)液中不加NGF，神經細胞即不能長出軸突，也不能存活。NGF及其受體也廣泛分布于中樞神經系統(tǒng)，由海馬和腦皮質產生的NGF可通過膽堿能神經逆行運輸至前腦基底核，維持膽堿能神經元的存活和功能。在胚胎發(fā)育早期，中樞NGF的含量決定膽堿能神經的密度。在無膽堿能神經支配的小腦區(qū)和下丘腦，NGF含量也較高，表明除膽堿能神經外，NGF對其他類神經元也有營養(yǎng)作用。
11. 神經生長因子的神經保護作用
當NGF的效應神經元受到損傷時，例如切斷軸突、藥物損害，甚至缺血、缺氧等，神經元將發(fā)生一系列的病理改變，包括死亡，實驗研究證實NGF通過：
（1）抑制毒性氨基酸的釋放；
（2）抑制鈣離子超載；
（3）抑制超氧自由基的釋放
（4）抑制細胞凋亡等機制而明顯減輕或防止這些繼發(fā)性病理損害的發(fā)生。
12. 神經生長因子的促神經生長作用
如上所述，在切斷軸突后給予NGF將減少某些神經元的變性與死亡，無疑這將有助于提高軸突再生的可能性。同時它還影響軸突再生開始的時間和參與再生的神經元數(shù)目以及再生神經的質量和速度。
13. 神經生長因子在神經系統(tǒng)以外的作用
? NGF的非神經系統(tǒng)作用主要表現(xiàn)在影響免疫細胞的活性，進而調節(jié)免疫系統(tǒng)功能。神經生長因子不但調節(jié)神經系統(tǒng)功能，而且也是一種免疫調節(jié)因子。
? NGF促進創(chuàng)口組織的修復反應，促進創(chuàng)口愈合。
14.目前國內的神經生長因子的醫(yī)藥產品
目前國內的神經生長因子的醫(yī)藥產品主要有以下三個：蘇肽生、金路捷和恩經復
蘇肽生
【主要成分】 本品主要成分系從小鼠頜下腺中提取的神經生長因子，是一種分子量為26.5KD的生物活性蛋白。
【適 應 癥】 本品具有促進神經損傷恢復的作用，用于治療視神經損傷在各科的應用舉例如下：
1、眼科：急性和遷延性視神經、視網膜、角膜損傷；視神經炎；神經性角膜炎；過敏性結膜炎；視網膜脫離；弱視；視神經萎縮；糖尿病性視網膜病變；手術或變性損傷；青光眼；角膜潰瘍等。
3、骨科：四肢神經損傷；坐骨神經損傷；坐骨神經痛；多發(fā)性神經炎；椎間盤痛；神經斷裂及退行性病變。
4、神經內科：急性腦血管（腦梗塞、腦出血）性中樞神經損傷；腦萎縮；帕金森病；癡呆；癲癇；神經衰弱；神經性頭痛；重癥肌無力；多發(fā)性硬化；杭廷頓舞蹈癥等疾病。
5、兒科：新生兒缺血缺氧性腦病；小兒腦癱；腦炎后遺癥。
【用法用量】
1.臨用前每瓶注射用鼠神經生長因子用ml氯化鈉注射液（或滅菌注射用水）溶解。
2．肌肉注射，每次ug，一日1次，3-6周為一個療程。
【不良反應】
臨床實驗中發(fā)現(xiàn)有注射部位局部疼痛，偶見蕁麻疹。
【規(guī) 格】
30ug（生物學活性≧15000AU）/瓶
【貯 藏】
于2-8℃避光保存。
金路捷
通用名： 注射用鼠神經生長因子
［主要成分］
本品主要成分系從小鼠頜下腺中提取純化的神經生長因子(mNGF)，沉降系數(shù)2.5S,分子量13.5KD,純度≥98％，比活性≥22.5萬AU/mg蛋白。成品含5％苷露醇和0.1%人血蛋白作保護劑。
［性 狀］
本品為白色凍干疏松體。按瓶標示量后溶液應為無色澄明液體，不應有異物、渾濁和沉淀。
［藥理作用］
大鼠體內試驗結果表明：本品可改善由己二酮和丙烯酰胺造成的大鼠中毒性周圍神經病所致的肢體運動功能障礙，縮短神經－肌肉動作電位潛伏期，并提高神經－肌肉動作電位幅度。組織病理學檢查結果表明，本品有減輕動物脛神經的髓鞘腫脹發(fā)生率和降低變性脛神經纖維數(shù)量等作用。以上結果提示本品可能有促進神經損傷修復的作用。
［臨床應用］
正己烷中毒性周圍神經病。
1）周圍神經損傷與周圍神經病。如視神經損傷、神經離斷傷、正己烷中毒等
2）顱腦外傷
4）脊髓損傷
5）新生兒缺血缺氧性腦病、小兒腦癱
大量文獻證實金路捷（NGF）已用于治療以上疾病。
［用法用量］
本品用2ml注射用水溶解，肌肉注射，一天一次，每次支規(guī)格20ug（≥9000AU）/支，四周為一療程，可遵醫(yī)囑多療程連續(xù)給藥。兒童用藥請遵醫(yī)囑。（用法與用量請遵醫(yī)囑）
［不良反應］
1.無嚴重不良反應。臨床試驗中未發(fā)現(xiàn)有肝，腎，心臟等功能損害。
2. 用藥后常見注射部位痛或注射側下肢疼痛，一般無須處理。個別癥狀較重者，口服鎮(zhèn)痛劑即可緩解
3．偶見其他癥狀（如頭暈、失眠），發(fā)生率與安慰劑組比較無顯著差別。
［禁 忌］
對本品過敏者禁用。
［注意事項］
1、過敏體質者慎用；
2、本品加注射用水震蕩后即可完全溶解，如有不溶的沉淀、混濁或絮狀物時不可使用；
3、使用前應仔細檢查藥瓶，如有裂縫活破損等異常情況不可使用。
4、用藥過程中，如有任何不適應癥狀及時與醫(yī)生聯(lián)系詢問。
［孕婦劑哺乳期婦女用藥］
本品對神經細胞有促進生長、發(fā)育的作用，建議孕婦劑哺乳期婦女慎用。
［規(guī) 格］
每支生物活性大于等于9000AU，含mNGF20ug。
［貯 藏］
2～8℃避光保存。
恩經復
通用名：注射用鼠神經生長因子
主要組成】 本品主要成分系從小鼠頜下腺提取的神經生長因子（mNGF），沉降系數(shù)2.5g，分子量13.5Kd，純度≥98%，比活性≥5.0×105AU/mg蛋白，成品中含5%甘露醇和1%人血白蛋白作保護劑。
【性狀】
本品為白色凍干疏松體。按瓶標示量溶解后溶液為無色澄明液體，不應有異物，混濁和沉淀。
【藥理毒理】
藥理作用： 大鼠體內試驗結果表明：本品可改善由己二酮和丙烯胺造成的大鼠中毒性周圍神經病所致的肢體運動功能障礙，縮短神經-肌肉動作電位潛伏期，并提高神經-肌肉動作電位幅度。組織病理學檢查結果表明，本品有減輕動物脛神經的髓鞘腫脹發(fā)生率和降低變性脛神經纖維數(shù)量等作用。以上結果提示本品可能有促進損傷神經恢復的作用。
毒理研究： 重復給藥的毒性試驗結果表明：1）Wistar大鼠肌注本品劑量分別為30μg/kg、60μg/kg和120μg/kg，連續(xù)給藥12周，僅見120μg/kg劑量組的動物在給藥28天后出現(xiàn)食欲減低，體重增長延緩，活動減少等。2）雜種犬肌注本品高劑量為17.8μg/kg，連續(xù)給藥60天后，動物未見明顯毒性反應。 上海種小鼠的一般生殖毒性、致畸敏感期和圍產期毒性試驗結果表明：劑量在高達200μg/kg時，對動物的生育力、胚胎器官形成及時F1代仔鼠的發(fā)育無明顯的影響。
【藥代動力學】
目前尚無人體藥代動力學資料。
【適應癥】
正己烷中毒性周圍神經病。
【用法用量】
本品用2ml注射用水溶解，肌肉注射。一天1次，每次支，4周為一療程，根據病情經重可遵醫(yī)囑多療程連續(xù)給藥。
【不良反應】
1．無嚴重不良反應。臨床試驗中未發(fā)現(xiàn)有肝、腎、心臟等功能損害。 2．用藥后常見注射部位痛或注射側下肢疼痛（發(fā)生率分別為85%和29%），一般不需處理。 個別癥狀較重者，口服鎮(zhèn)痛劑即可緩解。
3．偶見其它癥狀（如頭暈、失眠等），發(fā)生率與安慰劑組比較無明顯差別。
【禁忌癥】
對本品過敏者禁用。
【注意事項】
1．過敏體質者慎用。
2．本品加注射用水振蕩后即可完全溶解，如有不溶的沉淀、混濁或絮狀物時不可使用。
3．使用前應仔細檢查藥瓶，如有裂縫或破損等異常情況時不可使用。
4．用藥過程中，如有任何不適癥狀及時與醫(yī)生聯(lián)系詢問。
【孕婦及哺乳期婦女用藥】
本品對神經細胞有促進生長、發(fā)育的作用，建議孕婦及哺乳期婦女慎用。
【兒童用藥】
因目前尚沒有兒童應用本品的資料，故兒童用藥請遵醫(yī)囑。
【老年患者用藥】
尚不明確。
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