眼科重癥肌無力
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重癥肌無力(myasthenia gravis，MG)是一種累及神經-肌肉接頭處的突觸后膜的乙酰膽堿受體，導致神經-肌肉間興奮傳遞障礙，具有反復復發與緩解傾向的慢性自身免疫性疾病。
目錄 |
眼科重癥肌無力的病因
(一)發病原因
重癥肌無力的病因至今尚不完全明確，綜合國內外文獻，以往認為與乙酰膽堿的合成或膽堿酯酶代謝過程紊亂及某些抗生素的毒性作用有關，近年來由于免疫學方面的研究進展，認為本病屬于自身免疫性疾病。
(二)發病機制
1.代謝紊亂學說 引起本病的病變位于橫紋肌的神經-肌肉結合部，癥狀類似箭毒素作用，阻礙神經沖動的傳導。神經與肌肉之間的傳導是由神經產生沖動后，釋放出乙酰膽堿，引起終板膜產生電位差，而后傳導至肌肉使其纖維收縮。在重癥肌無力患者，神經沖動傳來時，釋放出的乙酰膽堿不足，或膽堿酯酶活性過盛，以致乙酰膽酰破壞過速，導致神經-肌肉興奮傳遞障礙而發病。
2.藥物的毒性作用 某些抗生素對重癥肌無力病人的神經-肌肉傳導具有阻滯作用。Hokkane報道6例重癥肌無力病人，在用藥物治療病情平穩后，加用鏈霉素族抗生素(15min～2h)后，使本病加重。此類藥物有：鏈霉素、雙氫鏈霉素、新霉素、多黏菌素、卡那霉素、巴龍霉素、紫霉素等。Lillmann等指出，假定d-tubocurarine(一種箭毒素)對神經-肌肉的阻滯作用為1000，則多黏菌素B為5，新霉素為2.5，鏈霉素為0.7，雙氫鏈霉素為0.6，卡那霉素為0.5。而在臨床上應用抗生素的劑量卻比箭毒素高100倍以上。因此，重癥肌無力病人的神經-肌肉傳導已受阻滯，或依靠藥物來維持平衡，在此情況下，一旦應用上述抗生素，必然使這種阻滯作用加重，病情進一步惡化。關于某些抗生素對神經-肌肉傳導的阻滯作用，目前尚不清楚，有人認為鏈霉素和箭毒素一樣，可以減低終板對乙酰膽堿的敏感度，也有人認為它可以減少遞質(transmitter)的釋放。
3.自身免疫學說 近年來國內外學者認為重癥肌無力屬自身免疫性肌病，Simpson和Nastk在患者血清中發現抗乙酰膽堿受體(AChR)抗體，故提出自身免疫反應學說。認為AChR在某種情況下可以成為自身抗原，刺激機體產生抗體(AChR抗體)，主要是IgG，抗原抗體結合激活補體，沉積于運動終板，引起神經肌肉傳導障礙，導致肌無力癥狀。Patrick和Lindstron用實驗模型證實了運動終板有IgG和C3，免疫復合物沉著及運動終板微細結構變化，同時發現接合部AChR減少，并證明其減少的原因是：①AChR抗體對AChR活性位點起免疫藥理學的阻斷作用;②AChR的翻轉變化，促進AChR的降解作用;③補體依賴性AChR破壞。AChR的減少使其與乙酰膽堿結合量減少，使神經肌肉的興奮性降低甚或傳導障礙。臨床設法提高局部乙酰膽堿(AChR)的濃度將是有效的治療方法。AChR抗體的產生主要是淋巴細胞，臨床上患者也多有胸腺異常，同時可合并其他自身免疫性疾病。這是因為胸腺是免疫中樞器官。如果免疫中樞器官的功能減弱或消失，淋巴細胞將隨之減少，抗原刺激時產生很少甚至不產生AChR抗體，AChR不受破壞，即能維持正常的神經-肌肉興奮性。因此，臨床上摘除胸腺對本病有時起到較好的治療效果。
文獻報道重癥肌無力患者的胸腺異常者高達50%～70%，其中10%～20%伴有胸腺瘤，約50%的病例有胸腺增大。40%血沉增快，30%～50%血清球蛋白增高，組織內(骨骼肌、心肌、甲狀腺、腎上腺)的免疫球蛋白升高。同時血清中出現抗肌抗體、抗核抗體、抗甲狀腺抗體，有時還有抗胃抗體等。血清補體效價低，且特異性地隨癥狀緩解而增高，隨癥狀加重而降低。有阻礙神經-肌肉結合部興奮傳遞的因子(體液、淋巴細胞等)。病人的胸腺髓質內淋巴樣改變與自身免疫性甲狀腺炎的甲狀腺改變相似。因此本病常并發甲狀腺功能亢進、類風濕性關節炎、紅斑狼瘡、支氣管哮喘等自身免疫性疾病。應用大劑量皮質類固醇和其他免疫抑制劑治療獲得較好的療效，以上事實證明本病與自身免疫有關。
眼科重癥肌無力的癥狀
重癥肌無力的首發癥狀多起于眼部，主要表現為上瞼下垂，上瞼退縮，眼外肌麻痹，瞳孔異常及輻輳和調節異常。另有一類單純眼型重癥肌無力癥(ocular myasthenia gravis)，長期有上述眼部癥狀、甚至兩眼的眼外肌大部分麻痹，眼球完全不能轉動，但不出現全身肌肉癥狀。
1.上瞼下垂 為常見的初發癥狀，約占86%。晨起較好，至下午或晚上癥狀變重。一般先一眼起病，經過一段時間，另眼也可發病，重者雙眼發生上瞼下垂，但可有程度不同。重癥肌無力上瞼下垂(ptosis myasthenia grayis ocularis，PMGO)常表現如下特征：
(1)瞼肌無力：令患者多次眨眼，則出現肌肉活動力逐漸減弱，上瞼下垂，瞼裂變小。
(2)Cogan眼瞼顫動征((Cogan twitch sign)：對上瞼下垂患者，先令其向下方注視，然后讓其迅速向正前方注視，此時出現上瞼一過性向上方收縮，然后又恢復至原來的上瞼下垂位置。
(3)Osber瞇眼征(Osber“peek”sign)：令患者輕閉眼睛，經1～2s，瞼縫即稍開大，變寬，露出下方鞏膜，呈瞇眼狀態，此因眼輪匝肌疲勞之故。
(4)持續性注視疲勞：令患者雙眼向右向左轉動時，開始雙眼較為協調，如持續向側方注視，則一眼轉動慢慢落后，趨向退回至第一眼位。此表示肌肉-神經接點部有病變。
2.上瞼退縮(retraction ocularis) 重癥肌無力的上瞼退縮并不常見，多為暫時性，通常在長時間地向上注視后發生，而且僅持續數秒鐘。由于存在上瞼退縮，容易引起誤診。Puklin報道3例重癥肌無力病人表現上瞼退縮癥狀。并將此種上瞼退縮根據退縮時間分為3種類型：
(1)暫時性眼瞼退縮：此種眼瞼退縮大多在長時間注視后或凝視正前方后出現。這些活動引起提上瞼肌的長時間收縮，與所引起的機械性強直相似。一般持續數秒鐘。
(2)一過性眼瞼退縮：其特點是當把眼睛從向下注視位轉向第一眼位時，上瞼上抬超過正常位置，因為在向下注視時，提上瞼肌處于休息狀態，它的瞬間反應比在其他情況下更為有力。這種一瞬即過的眼瞼退縮，Cogan曾描述為“眼瞼顫搐”。一般持續不到1s。
(3)長時間的上瞼退縮：是重癥肌無力中最常報道的一類，并且聯合對側提上瞼肌減弱。Walsh報道63例重癥肌無力單眼或雙眼上瞼下垂，有2例單側上瞼退縮，1例為過去上瞼下垂以后變為上瞼退縮，另1例上瞼下垂聯合另眼上瞼退縮，退縮的上瞼都不能隨眼球下轉而下降。Gay報道4例在幾種不同病理情況下的兩側眼瞼位置不對稱的臨床現象。其中2例為重癥肌無力，但在遮蓋上瞼下垂眼時，另眼上瞼退縮癥狀都減輕或恢復正常。注射滕喜龍(tensilon)后上瞼下垂和退縮癥狀同時消失。因此認為雙側提上瞼肌為配偶肌，同樣遵循Hering相等神經支配定律。一側上瞼下垂的肌無力應該導致雙側提上瞼肌神經支配的加強，結果形成另眼(上瞼不下垂眼)的眼瞼退縮。
3.眼球運動障礙 與上瞼下垂出現的同時，常出現眼球運動障礙和復視，約占67%。其中以上轉障礙為多，其次為內直肌麻痹。一側或雙側發生，程度可以從單一眼肌麻痹至全眼肌麻痹不等。
4.瞳孔運動障礙 用紅外線電子瞳孔計測定瞳孔對光反應，瞳孔收縮過程的速度低下，靜脈注射滕喜龍后呈一過性恢復。
5.輻輳和調節異常 除有眼球同向運動障礙外，也可出現輻輳和調節障礙。重癥肌無力患者眼外肌受侵犯已眾所周知，但眼內肌受侵犯尚未得到公認。Manson對9例重癥肌無力患者進行了調節近點測量，其中8人在靜脈注射抗膽堿酯酶藥物后，近點距離縮短8～15cm。由于重癥肌無力病人有較嚴重的視力障礙，一般不感覺近視力異常。因此指出調節障礙在重癥肌無力病人較為常見。睫狀體內的有收縮性的平滑肌受自主神經系統豐富而精制的支配，在重癥肌無力病人這種神經也受到侵犯，不僅限于橫紋肌的障礙。
根據病史和臨床表現可做出初步診斷，藥物試驗及肌電圖檢查及免疫學測定有助于確診。
眼科重癥肌無力的診斷
眼科重癥肌無力的檢查化驗
1.血中AChR抗體測定 可用125I-α-BuTx(125碘-α-銀環蛇毒素)標記AChR進行放射免疫測定。亦可用人AChR作為抗原，測定AChR抗體，陽性者有助于診斷。
3.周圍血液常規正常 血清免疫球蛋白測定可有2/3病人IgG增高，少數可有抗核抗體陽性，多數病人血清中抗AchR抗體陽性，C3補體增高。周圍血淋巴細胞對PHA刺激反應正常，Ach受體蛋白反應增高。少數人報告腦脊液中T-淋巴細胞數增高。
4.病理解剖 本病可見的肌肉變化有：急性壞死伴有炎性細胞滲出;進行性萎縮，伴有淋巴細胞浸潤及集結，稱“淋巴漏”;個別肌肉纖維單純性萎縮。
5.藥物試驗 臨床上常用的有新斯的明試驗(neostigminum test)和滕喜龍試驗(tensilon test)來判斷肌力是否可以恢復。于肌疲勞時，皮下或肌內注射新斯的明0.5～1mg(或tensilons, 10mg靜注)，然后每10min觀察眼外肌力1次，連續觀察半小時。如在半小時內癥狀(如上瞼下垂、眼球運動障礙)逐漸恢復或幾乎達到正常，可確定診斷。如有嘔吐或腹痛反應者，皮下注射阿托品0.25～0.5mg即可消除。
6.疲勞試驗 使受累肌群作持續的自動或被動運動后，病人的肌無力癥狀加重，例如觀察上瞼下垂的疲勞癥狀，或連續作腱反射檢查，反射則常由正常變為減弱。
7.感應電持續刺激試驗 用感應電流反復刺激受累肌肉時，開始出現肌肉明顯收縮，以后肌肉收縮逐漸減弱，最后停止，呈所謂肌無力性反應。
8.冷試驗 根據Borenstein等認為環境溫度下降可以改善重癥肌無力的神經肌肉傳導阻滯，寒冷增加乙酰膽堿的釋放，同時也使乙酰膽堿酯酶活性下降，故可以應用冷試驗診斷眼型重癥肌無力。方法是用一冰棒置于下垂的眼瞼上約5min后觀察上瞼下垂減輕的程度。
9.肌電圖(EMG)檢查 典型的肌電圖呈振幅低下，注射滕喜龍后振幅衰減現象好轉。特征性改變為運動神經誘發的肌肉動作電位，幅度很快降低。單纖維肌電圖上可見興奮傳遞延緩或阻斷。
眼科重癥肌無力的鑒別診斷
重癥肌無力、肌無力危象應與Eaton-Lambert綜合征、甲狀腺功能異常引起的肌病、假性眼肌麻痹、進行性眼外肌麻痹、膽堿能性危象相鑒別。
1.Eaton-Lambert綜合征 又稱類重癥肌無力或伴支氣管肺癌的肌無力綜合征。是另一種神經-肌肉接頭功能障礙的慢性疾病，臨床表現為易于疲勞，對箭毒異常敏感，對膽堿酯酶抑制劑無效，肌電圖表現與重癥肌無力不同。本病通常在50歲以后起病，常伴有燕麥細胞型支氣管肺癌，肌無力癥狀可較肺癌先出現，亦可見于其他腫瘤或無特殊伴發病。肌無力主要表現在肢體遠端和軀干肌無力，眼外肌和延髓支配肌較少受累。新斯的明對本病無明顯影響。
2.甲狀腺功能異常性眼外肌病 有甲狀腺功能異常癥狀，同時伴有復視、眼球突出，瞼裂開大，眼球向各方向運動受限，且時有上瞼下垂等癥狀。甲狀腺功能檢查可鑒別。
3.假性眼肌麻痹 又稱Roth-Bielschowsky綜合征，系因大腦大面積損傷而阻滯自大腦向下傳導的一切興奮及抑制信號，造成的雙側全眼肌麻痹。表現為不以命令或自己意志作隨意的眼球運動。有時合并失讀癥。一般仍保留視線平行，無復視。
4.進行性眼外肌麻痹(progllessive extemal myopathy) 本病以往認為是由于動眼神經核的退行性病變所引起，最近通過肌電圖和病理檢查證明神經支配電波完全正常，而眼肌本身則有明顯的變性現象，致使肌肉收縮力減弱或消失，以及肌肉營養的改變，而使肌肉萎縮或肥大。本病有遺傳性，多發生在30歲前，開始為雙眼上瞼下垂，繼之兩眼球運動受限，最后發展為完全不能轉動。正前方多保持在正位或輕度外斜，眼內肌不受累。也可侵犯面肌以及眼輪匝肌。新斯的明試驗無反應。肌電圖檢查有與眼球運動障礙成比例的強放電現象。
5.膽堿能性危象 見于應用過多的膽堿酯酶抑制劑時。靜脈注射2～10mg 滕喜龍對肌無力危象有明顯改善，而對膽堿能性危象無影響或反而加重。
眼科重癥肌無力的并發癥
重癥肌無力可合并甲狀腺功能亢進、橋本病、糖尿病等。還可有各種自身免疫性疾病，如結節性動脈炎、硬皮病、皮肌炎、Sj?gren綜合征等。眼部并發癥如非典型視網膜變性等，比較少見。
眼科重癥肌無力的西醫治療
(一)治療
1.藥物治療
(1)抗膽堿酯酶藥物：是治療本病最主要的藥物。此類藥物能抑制乙酰膽堿酯酶，減少乙酰膽堿的破壞，增加乙酰膽堿與AChR的結合，從而提高神經肌肉的興奮性，達到改善癥狀的目的。目前常用的藥物有3種：新斯的明(neostigmine)、溴吡斯的明(pyridostigmine)及安貝氯胺(mytelase)。新斯的明片一般用量是15～45mg，3～4次/d，作用時間較短，過量易出現腹痛、腹瀉等毒蕈堿樣副作用，同時服用適量的阿托品可減輕上述副作用。此藥主要適用于初期輕癥病例及急性加重病例，可與其他抗膽堿酯酶藥物合用。溴吡斯的明每次服用量為60mg，3次/d，此藥作用時間較長，副作用也較輕，對上瞼下垂延髓肌麻痹效果好，安全范圍大。安貝氯胺作用時間長，安全范圍小，易引起蓄積中毒，宜小劑量開始，常用于全身型重癥肌無力，每次服用量5～10mg，3次/d。應用上述藥物至病情穩定緩解后，可酌情減量或完全停用。
此外，可用0.5%及1%溴化雙斯的明作為點眼用，為治療本病上瞼下垂的首選藥物。為了增加抗膽堿酯酶藥物的效果或減少抗膽堿酯酶藥物的用量，可聯合應用麻黃堿、胍乙啶(guanidine)、螺內酯(spironolaction)等藥物，這些藥物有增加神經末梢游離乙酰膽堿的作用，但與抗膽堿酯酶藥物相比，作用較弱。鈣劑能保持細胞內的鈣離子濃度，在聯合用藥中效果最好。另有一大類藥物，包括突觸受體競爭劑、肌膜抑制劑與呼吸抑制劑，如中樞神經系統抑制劑、抗心律失常藥和一些抗生素類(尤其是鏈霉素族)藥，有類似箭毒樣作用或鎂的作用，能抑制乙酰膽堿，在應用抗膽堿酯酶藥物時，應禁用。
(2)皮質類固醇藥物：目前廣泛應用于全身型和眼肌型重癥肌無力的治療。國內有人應用潑尼松大劑量療法治療眼肌型重癥肌無力8例，治愈6例，2例顯效。眼瞼下垂于治療后6～18天開始好轉，眼球運動障礙18～26天消失。上瞼下垂一般治療后5～14天改善，眼球運動障礙2～5周改善或消失。崔國義報道43例，治愈和基本治愈35例，占81.4%，復發8例占22.9%。皮質類固醇治療重癥肌無力的機制為：①糾正胸腺免疫功能的異常;②抑制胸腺生發中心的形成;③改善受胸腺調節的淋巴細胞的免疫功能;④抑制血清中運動終板抗體的產生;⑤促進神經肌肉接頭處乙酰膽堿的釋放，從而改善神經肌肉的傳導功能。實驗證實了糖皮質激素可使胸腺細胞核固縮、深染、核裂。通過糖皮質激素受體(CGP)的作用，影響胸腺細胞周期相關蛋白的合成，進而誘導免疫細胞凋亡，胸腺萎縮，造成免疫功能抑制。
皮質類固醇的用法有兩種：
漸增法：適用于門診病人。方法是每天口服潑尼松10～20mg，每周增加1次劑量，約1個月劑量可增至70～100mg，再改為隔天頓服。
遞減法：開始量為潑尼松100～200mg，或地塞米松10～15mg，每天或隔天晨頓服1次。見效后逐漸減量。一般主張持續大劑量2～3個月后逐漸減量，避免停藥后而導致復發或危象的發生。15歲以下的患兒隔天服2～3mg/kg，經用15～20次，癥狀改善后逐漸減量至停藥。亦可用促腎上腺皮質激素，每天肌內注射或靜脈滴注50～200U，連用10～15天后，改為每周1次，以鞏固療效。
大劑量皮質類固醇的應用，特別是初期病例，病情可能加重，需作好氣管切開和人工呼吸的準備，并注意限鈉和補鉀，加服氫氧化鋁凝膠，給予高蛋白飲食等措施，防止誘發肌無力危象和胃出血等嚴重并發癥。
(3)其他免疫抑制劑： 如環磷酰胺每天200mg靜脈注射或口服;硫唑嘌呤50～150mg/d，口服;6-硫基嘌呤用量是100～200mg/d，2～3次/d。應用此類藥物應注意白細胞計數，血小板數和出凝血時間等變化。
(4)聯合用藥：溴吡斯的明、潑尼松、環磷酰胺均用上述口服劑量的半量，并用遞減法減量至半年停藥。聯合用藥有如下優點：①減少用藥劑量;②避免了因長期應用皮質類固醇引起的肥胖、多毛、抵抗力下降及抗腫瘤藥物引起的白細胞減少、繼發感染等并發癥，避免了肌無力危象的發生;③有明顯的抗復發作用。
(5)治療甲狀腺功能亢進的藥物： 因為常在控制并發的甲狀腺功能亢進癥后，重癥肌無力可有所好轉。故常用抗甲狀腺藥物、硫脲類和咪唑類，如甲硫氧嘧啶、加巰咪唑等。
2.去血漿療法 因血液循環中的AChR抗體在重癥肌無力中起重要作用，用去血漿療法可將抗體除去，以達治療目的。臨床上發現此法也是暫時的，去血漿治療后抗體效價又立即上升，故現已少用。
3.放射治療 全身應用小劑量X線照射破壞周圍淋巴細胞而達到治療目的，主要適用于不宜作胸腺切除的病例，每天2Gy，隔天1次，總劑量為3～5Gy。
4.手術治療
(1)胸腺切除：病人年齡在40歲以下，病程少于5年，對抗膽堿酯酶藥物治療效果不顯著者，可做胸腺切除術。此外，胸腺切除是胸腺瘤的絕對適應證，越早越好，無胸腺瘤的本病患者多數也有胸腺增生，故凡對藥物治療效果較差者，可考慮胸腺切除。有人主張把胸腺切除術作為眼肌型以外患者的常規治療，因藥物難以根治，副作用亦多，故不如在病情未發展到嚴重時施行手術。術后近期病情可能加重，甚至誘發肌無力危象，應注意急救。
(2)上瞼下垂與斜視的矯正：對于眼肌型重癥肌無力的手術治療應具備如下條件：①對抗膽堿酯酶藥及皮質類固醇藥物治療無反應;②對滕喜龍無反應;③上瞼下垂及麻痹性斜視癥狀穩定半年以上;④有發生弱視的危險性或復視明顯者。至于手術方法，上瞼下垂可行提上瞼肌前徙術或額肌懸吊術，慎用縮短術;斜視可行麻痹肌前徙術，拮抗肌后徙術。
5.弱視的治療 5歲以下的重癥肌無力患兒易發生弱視，弱視原因與上瞼下垂(尤其單眼)和斜視有關，在用藥物治療重癥肌無力的同時應積極進行弱視治療。
(二)預后
治療效果有限。早期注意預防形覺剝奪性弱視。近年來尚無重癥肌無力的自然病史記載。1987年Grob等對該病病例的回顧研究發現50%的病人首發為眼部癥狀，球部功能異常占11%，下肢肌肉無力占10%，全身肌無力占9%。1個月內，40%病人僅有眼部癥狀，40%的病人有全身肌無力癥狀。僅14%的病人長期有眼部癥狀。進展至全身型重癥肌無力的發生率不同，1年內87%的病人病情在繼續發展，能自動緩解的病人僅占10%。在無重癥監護及機械性通氣治療時，病死率在30%～60%。1934年發現并使用膽堿酯酶抑制劑，病死率下降;1939年后增加了胸腺切除治療，重癥肌無力病死率進一步降低。
眼科重癥肌無力的護理
對診斷明確的患者，凡能影響神經肌肉傳導功能的藥物應避免應用，如：氨基糖甙類抗生素——鏈霉素、卡那霉素及慶大霉素等，多肽類多黏菌素、四環素類——金霉素、土霉素，以及降低肌膜興奮性類藥物——奎寧、奎尼丁、普羅卡因等。此外禁用心得安、苯妥英鈉及青霉胺等。
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