生理學/下丘腦調節肽

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生理學

內分泌
- 下丘腦的內分泌功能
  - 下丘腦調節肽
  - 調節下丘腦肽能神經元活動的遞質

下丘腦促垂體區肽能神經元分泌的肽類激素，主要作用是調節腺垂體的活動，因此稱為下丘腦調節肽（hypothalamus regulatory peptide,HRP）。近20多年來，從下丘腦組織提取肽類激素獲得成功，并已能人工合成。1968年Guillemin實驗室從30萬只羊的下丘腦中成功地分離出幾毫克的促甲狀腺激素釋放激素（TRH）,并在一年后確定其化學結構為三肽。在這一生成成果鼓舞下，Schally實驗室致力于促性腺激素釋放激素（GnRH）的提取工作。1971年他們從16萬頭豬的下丘腦中提純出GnRH，又經過6年的研究，闡明其化學結構為十肽。此后，生長素釋放抑制激素 (GHRIH)、促腎上腺皮質激素釋放激素(CRH)與生長素釋放激素(GHRH)相繼分離成功，并確定了化學結構，此外，還有四種對腺垂體催乳素和促黑激素的分泌起促進或抑制作用的激素，因尚未弄清其化學結構，所以暫稱因子。

下丘腦調節肽除調節腺垂體功能外，它們幾乎都具有垂體外作用，而且它們也不僅僅在下丘腦“促垂體區”產生，還可以大中樞神經系統其他部位及許多組織中找到它們蹤跡，使人們更加廣泛深入地研究他們的作用。

TRH主要作用于腺垂體促進促甲狀腺激素（TSH）釋放，血中T₄和T₃隨TSH濃度上升而增加。給人和動物靜脈注射TRH（1mg），1-2min內血漿TSH濃度便開始增加，10-20min達高峰，TSH的含量可增加20倍。腺垂體的促甲狀腺激素細胞的膜上的TRH受體，與TRH結合后，通過Ca²⁺介導引起TSH釋放，因此IP₃-DG系統可能是TRH發揮作用的重要途徑。TRH除了刺激腺垂體釋放TSH外，也促進催乳互的釋放，但TRH是否參與催乳素分泌的生理調節，尚不能肯定。

下丘腦存在大量的TRH神經元，它們主要分布于下丘腦中間基底部，如損毀下丘腦的這個區域則引起TRH分泌減少。TRH神經元合成的TRH通過軸漿運輸至軸突末梢貯存，延伸到正中隆起初級毛細血管周圍的軸突末梢在適當刺激作用下，釋放TRH并進入垂體門脈系統運送到腺垂體，促進TRH釋放。另外，在第三腦室周圍尤其是底部排列有形如杯狀的腦室膜細胞（tanycyte），其形態特點與典型的腦室膜細胞有所不同，其胞體細長，一端面向腦室腔，其邊界上無纖毛而有突起，另一端則延伸至正中隆起的毛細血管周圍。在這些細胞內含有大量的TRH與GnRH等肽類激素。下丘腦特別是室周核釋放的TRH或GnRH進入第三腦室的腦脊液中，可被腦室膜細胞攝入，再轉幸福至正中隆起附近釋放，然后進入垂體門脈系統。

除了下丘腦有較多的TRH外，在下丘腦以外的中樞神經部位，如大腦和脊髓，也發現有TRH存在，其作用可能與神經信息傳遞有關。

（二）促性腺激素釋放激素

促性腺激素釋放激素（gonadotropin-releasinghormone,GnRH,LRH）是十肽激素，其化學結構為：

（焦）谷-組-色-絲-酪-甘-亮-精-脯-甘-NH₂

GnRH促進性腺垂體合成與釋放促性腺激素。當機體靜脈注射100mgGnRH，10min后血中黃體生成素（LH）與卵泡刺激素（FSH）濃度明顯增加，但以LH的增加更為顯著。在體外腺垂體組織培養系統中加入GnRH，亦能引起LH與FSH分泌增加，如果先用GnRH抗血清處理后，再給予GnRH，則可減弱或消除GnRH的效應。

下丘腦釋放GnRH的特脈沖式釋放，因而造成血中LH與FSH濃度也呈現脈沖式波動。從恒河猴垂體門脈血管收集的血樣測定GnRH含量，呈現陣發性時高時低的現象，每隔1-2h波動一次。在大鼠，GnRH每隔20-30min釋放一次，如果給大鼠注射抗GnRH血清，則血中LH與FSH濃度的脈沖式波動消失，說明血中LH與FSH的脈沖式波動是由下丘腦GnRH脈沖式釋放決定的。用青春期前的幼猴實驗表明，破壞產生GnRH的弓狀核后，連續滴注外源的GnRH并不能誘發青春期的出現，只有按照內源GnRH所表現的脈沖式頻率和幅度滴注GnRH，才能使血中LH與FSH濃度呈現類似正常的脈沖式波動，從而激發青春期發育。看來，激素呈脈沖式釋放對發揮其作用是十分重要的。

腺垂體的促性腺激素細胞的膜上有GnRH受體，GnRH與其受體結合后，可能是通過磷脂酰肌醇信息傳遞系統導致細胞內Ca²⁺濃度增加而發揮作用的。

在人的下丘腦，GnRH主要集中在弓狀核、內側視前區與室旁核。除下丘腦外，在腦的其他區域如間腦、邊緣葉，以及松果體、卵巢、睪丸、胎盤等組織中，也存在著GnRH。GnRH對性腺的直接作用則是抑制性的，特別是藥理劑理的GnRH，其抑制作用更為明顯，對卵巢可抑制卵泡發育和排卵，使雌激素與孕激素生成減少；對睪丸則抑制精子的生成，使睪酮的分泌減低。

（三）生長抑素與生長素釋放激素

1．生長抑素（生長素釋放抑制素,growthhormone release-inlease-inhibiting hormone,GHRIH,或somatostatin）是由116個氨基酸的大分子肽裂解而來的十四肽，其分了結構呈環狀，在第3位和第14位半胱氨酸之間有一個二硫鍵，其化學結構為：

生長抑素是作用比較廣泛的一種神經激素，它的主要作用是抑制垂體生長素（GH）的基礎分泌，也抑制腺垂體對多種刺激所引起的GH分泌反應，包括運動、進餐、應激、低血糖等。另外，生長抑素還可抑制LH、FSH、TSH、PRL及 ACTH的分泌。生長抑素與腺垂體生長素細胞的膜受體結合后，通過減少細胞內cAMP和 Ca²⁺而發揮作用。

除下丘腦外，其他部位如大腦皮層、紋狀體、杏仁核、海馬，以及脊髓、交感神經、胃腸、胰島、腎、甲狀腺與甲狀旁腺等組織廣泛存在生長抑素。在腦與胃腸又純化出28個氨基酸組成的在GHRIH₂₈，它是GHRIH₁₄N端向外延伸而成。生長抑素的垂體外作用比較復雜，它在神經系統可能起遞質或調質的作用；生長抑素對胃腸運動與消化道激素的分泌均有一定的抑制作用；它還抑制胰島素、胰高血糖素、腎素、甲狀旁腺激素以及降鈣素的分泌。

2．生長素釋放激素（growthhormone releasing hormone,GHRHA）由于下丘腦中GHRH的含量極少，致化學提取困難。1982年有人首先從一例患胰腺癌伴發肢端肥大癥患者的癌組織中提取并純化出一種44個氨基酸的肽，它在整體和離體實驗均顯示有促GH分泌的生物活性。1983年，從大鼠下丘腦中提純了GHRH₄₃，這種四十三肽對人的腺垂體也有很強有促GH分泌作用。近年用DNA重組扶得到GHRH₄₀和GHRH₄₄的基因，這些基因已被克隆化，并非酵母系統中傳代和表達，為提供充足與兼價的GHRH開拓了可喜的前景。

產生GHRH的神經元主要分布在下丘腦弓狀核及腹內側核，它們的軸突投射到正中隆起，終止于垂體門脈初級毛細血管旁。GHRH呈脈沖式釋放，從而導致腺垂體的GH分泌也呈現脈沖式。大鼠實驗證明，注射GHRH抗體后，可消除血中GH濃度的脈沖式波動。一般認為，GHRH是GH分泌的經常性調節者，而GHRIH則是在應激刺激GH分泌過多時，才顯著地發揮對GH分泌的抑制作用。GHRH與GHRIH相互配合，共同調節腺垂體GH的分泌。

在腺垂體生長素細胞的膜上有GHRH受體，GHRH與其受體結合后，通過增加內cAMP與Ca²⁺促進GH釋放。

（四）促腎上腺皮質激素釋放激素

促腎上腺皮質激素釋放激素（corticotropin releasinghormone,CRH）為四十一肽，其主要作用是促進腺垂體合成與釋放促腎上腺皮質激素（ACTH）。腺垂體中存在大分子的促阿片-黑素細胞皮質素原(pro-opiomelanocortin,POMC)，簡稱阿黑皮素原。在CRHA作用下經酶分解了ACTH、溶脂激素(lipotropin,β-LPH)和少量的β-內啡肽。靜脈注射CRH5-20min后，血中ACTH濃度增加5-20倍。

分泌CRH的神經元主要分布在下丘腦室旁核，其軸突多投射到正中隆起。在下丘腦以外部位，如杏仁核、海馬、中腦，以及松果體、胃腸、胰腺、腎上腺、胎盤等處組織中，均發現有CRH存在。下丘腦CRH以脈沖式釋放，并呈現晝夜周期節律，其釋放量在6-8點鐘達高峰，在0點最低。這與ACTH及皮質醇的分泌節律同步。機體遇到的應激刺激，如低血溏、失血、劇痛以及精神緊張等，作用于神經系統不同部位，最后將信息匯集于下丘腦CRH神經元，然后通過CRH引起垂體-腎上腺皮質系統反應。

CRH與腺垂體促腎上腺皮質激素細胞的膜上CRH受體結合，通過增加細胞內cAMP與Ca²⁺促進ACTH的釋放。

（五）催乳素釋放抑制因子與催乳素釋放因子

下丘腦對腺垂體催乳素（PRL）的分泌有抑制和促進兩種作用，但平時以抑制作用為主。首先在哺乳動物下丘腦提取液中，發現一種可抑制腺垂體釋放PRL的物質，稱為催乳素釋放抑制因子（prolactinrelease-inhibiting factor,PIF）。隨后，又在下丘腦提取液中發現還有一咱能促進腺垂體釋放PRL的因子，稱為催乳素釋放因子（prolactin releasingfactor,PRF）。將下丘腦提取液中的TRH分離出去，仍具有PRF活性，說明下丘腦提取液中PRF活性不是來自TRH。PIF與PRF的化學結構尚不清楚，由于多巴肽可直接抑制腺垂體PRL分泌，注射多巴胺可使正常人或高催乳素血癥患者血中的PRL明顯下降，而且在下丘腦和垂體存在的多巴胺，因此有人進出多巴胺可能就是PIF的觀點。

（六）促黑素細胞激素釋放因子與抑制因

促黑素細胞激素釋放因子（melanophore-stimulatinghormone releasing factor,MRF）(melanophore-stimulatinghormone release-inhibiting factor,MIF)可能是催產素裂解出來的兩種小分子肽。MRF促進MSH的釋放，而MIF則抑制MSH的釋放。