茶堿
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茶堿（Theophylline）
別名為：二氧二甲基嘌呤;1,3-二甲基-3,7-二氫-1H-嘌呤-2,6-二酮;1,3-二甲基黃嘌呤;水合茶葉堿;茶葉堿;茶堿/1,3-二甲基黃嘌呤;1,3-二甲黃嘌呤
英文名稱: Theophylline
英文別名: 1,3-Dimethyl-3,7-dihydro-1H-purine-2,6-dione;1,3-dimethyl-xanthin;1H-Purine-2,6-dione, 3,7-dihydro-1,3-dimethyl-;3,7-dihydro-1,3-dimethyl-1h-purine-6-dione;3h)-dione,1,3-dimethyl-purine-6(1h;6-dione,3,7-dihydro-1,3-dimethyl-1H-Purine-2;accurbron;Acet-theocin
CAS號: 58-55-9
分子式: C7H8N4O2
分子量: 180.16
EINECS號: 200-385-7
危險品標志:Xn,T,F,Xi
危險類別碼:22-39/23/24/25-23/24/25-11-36/37/38
安全說明:7-16-36/37-45-36-26
危險品運輸編號:UN 2811 6.1/PG 3
目錄 |
性質
熔點: 271-273 °C
閃點:11 °C
儲存條件: 2-8°C
溶解度: 0.1 M HCl: soluble
水溶解性:8.3 g/L (20 oC)
外觀:白色結晶或結晶性粉末，無臭、味苦。
溶解性質：常溫下溶于水 (1：120)、乙醇(1：18)、氯仿(1：86)、氫氧化堿液、氨水、稀鹽酸和稀硝酸中，微溶于乙醚。
主要用途
茶堿是甲基嘌呤類藥物。具有強心、利尿、擴張冠狀動脈、松弛支氣管平滑肌和興奮中樞經系統等作用。主要用于治療支氣管哮喘、肺氣腫、支氣管炎、心臟性呼吸困難。
茶堿藥物毒理
茶堿的藥理作用與血濃度有關。而其有效血濃度安全范圍很窄，如血濃度10～20μg/ml時擴張支氣管，超過20 μg/ml即能引起毒性反應。口服吸收不穩定，其在體內廓清影響因素多，且個體差異很大，血中的濃度較難控制，故易發生中毒。一次用量過大，或靜脈注射速度過快，或反復用藥其作用積累，均有發生過量中毒的可能。而且有時中毒癥狀不易被發現，甚至誤診為原有疾病本身所致；并因此錯誤地進一步加大茶堿用量，釀成嚴重中毒。感染可影響茶堿代謝，增加血中濃度，以至達中毒水平。其他能提高茶堿血濃度的因素有：肝病、充血性心力衰竭、呼吸衰竭、慢性阻塞性肺病、腎衰竭、代謝性酸中毒、高熱、女性、年幼、年邁和肥胖等。有人強調老年人靜脈注射氨茶堿易致中毒，故不宜給老年人靜脈注射此藥。
茶堿中毒
（2）中度中毒：除上述反應外，出現心前區不適、心悸、心律失常或呼吸不規則等。
（3）重度中毒：可有室性心動過速、精神失常、驚厥、癲癇發作、昏迷，甚至呼吸和心臟驟停。
嬰幼兒和老年人中毒癥狀較為嚴重。國內報道15例兒童（年齡12天至16個月）誤用氨茶堿逾正常劑量10倍以上；其中11例，機內注射和靜脈注射各2例，其余口服，用藥后主要表現為中樞神經系統過度興奮，哭鬧不安、肌肉震顫、驚厥和譫妄，呼吸加快、衰竭，心律失常，急劇而頻繁嘔吐；2例死亡。老年人中毒常出現心臟意外。曾有報道6例老年人用0.25～0.5g氨茶堿經50%葡萄糖液20～40ml稀釋后靜脈注射，發生急性左心衰竭。其中4例在1～2分鐘出現呼吸困難、端坐和竇性心動過速；另2例在2分鐘時昏厥。經對癥處理，于15～20分鐘后癥狀緩解。
有些患者予靜脈注射后不久發生過敏性體克，表現為出汗、煩躁、發紺、氣急、口麻及血壓下降等。須與靜脈注射過這所致的毒性反應相鑒別，因兩者處理不盡相同。
血漿藥物濃度測定 凡接受茶堿類藥物治療的患者有條件時均應測定血藥濃度。測定時間應選擇在：①輸入負荷量前；②輸入后1～2小時；③用藥后24小時；④危重患者用藥期間應每12小時測定1次。茶堿血漿濃度＜5 mg/L時幾乎無藥效反應；5～10mg/L生效；10～20mg/L達最佳療效；＞20mg/L即有毒性反應表現；達到30～40mg/L可引起嚴重中毒反應。
急救處理
1.清除毒物
（1）口服中毒者盡早洗胃，洗胃液可用1：5000高錳酸鉀溶液；導瀉，大量輸液，酌用利尿劑，促使毒物排泄。
（2）中毒危及生命者可行血液透析或腹膜透析；樹脂血液灌注也有效，灌注2～2.5小時即可，療效比血液透析快。
（3）反復大劑量口服活性炭，初次用40g，然后再2～3小時服20g，并于每次服用后加服20%山梨醇溶液50～70ml，此法可使體內茶堿清除加快1倍。
2.對癥治療
（1）腹脹、嘔吐者可肌內注射或靜脈注射新斯的明1 mg；也可肌內注射甲氧氯普胺10mg。
（2）興奮、煩躁不安、譫妄或驚厥時可用地西泮、苯巴比妥或本妥英鈉等安定、鎮靜劑。
（3）心律失常應根據具體類型選用藥物，如室性心律失常可用利多卡因，房性心律紊亂用維拉帕米，也可用普羅帕酮等。
（5）吸氧。
3.中毒患者治療期間禁用三磷腺苷。
茶堿的生產方法
(1)1，3-二甲基-4-氨基-5-甲酰胺基脲嘧啶與氫氧化鈉溶液在90-95℃反應，制得茶堿粗品，經熱水重結晶、活性炭脫色得成品。
(2) 以氰乙酸乙酯和二甲基尿素為原料，經縮合、亞硝化、還原、甲酰化、環合反應得粗品，再重結晶而得。
茶堿的測定
鑒別
(1) 取本品10mg，加鹽酸1ml 與氯酸鉀0.1g，置水浴上蒸干，遺留淺紅色的殘渣，遇氨氣即變為紫色；再加氫氧化鈉試液數滴，紫色即消失。
(2) 取本品約50mg，加氫氧化鈉試液1ml 溶解后，加重氮苯磺酸試液3ml ，應顯紅色。
(3) 取本品約10mg ，溶于5ml 水中，加氨－氯化銨緩沖液（pH8.0 ）3ml ，再加銅吡啶試液1ml ，搖勻后，加三氯甲烷5ml ，振搖，三氯甲烷層顯綠色。
(4) 本品的紅外光吸收圖譜應與對照的圖譜（光譜集272圖）一致。
檢查
(1) 酸度,取本品0.10g ，加熱水25ml溶解后，加甲基紅指示液1 滴與氫氧化鈉滴定液(0.02mol/L)0.20ml ，應顯黃色。
(2)有關物質,取本品，加三氯甲烷－甲醇(6:4) 制成每1ml 中含20mg的溶液，作為供試品溶液；精密量取適量，加三氯甲烷－甲醇(6:4) 稀釋成每1ml 中含0.10mg的溶液,作為對照溶液。照薄層色譜法（附錄Ⅴ B）試驗，吸取上述兩種溶液各10μl ，分別點于同一硅膠GF254 薄層板上，以正丁醇－丙酮－三氯甲烷－濃氨溶液(4:3:3:1)為展開劑，展開，晾干，置紫外光燈(254nm) 下檢視。供試品溶液如顯雜質斑點，與對照溶液的主斑點比較，不得更深。
(3) 干燥失重,取本品，在105 ℃干燥至恒重，減失重量不得過 9.5％；如為無水茶堿，減失重量不得過 0.5％（附錄Ⅷ L）。
(4)熾灼殘渣,不得過 0.1％。
含量測定
取本品約0.3g，精密稱定，加水50ml，微溫溶解后，放冷，加硝酸銀滴定液(0.1mol/L)25ml，再加溴麝香草酚藍指示液1ml ，搖勻，用氫氧化鈉滴定液(0.1mol/L)滴定，至溶液顯藍色。每1ml氫氧化鈉滴定液(0.1mol/L)相當于 18.02mg的C7H8N4O2。
茶堿藥物應用
藥物類別
呼吸系統用藥
所屬類別
藥物名稱
茶堿
英文名稱
Theophylline
中文別名
埃斯馬隆; 茶鹼; 舒弗美; 二氧二甲基嘌呤; 葆樂去輝; 長效茶堿; 希而文; 優舒特
制劑/規格
茶堿葡萄糖注射液:500ml：茶堿0.4g，葡萄糖25g；250ml：茶堿0.2g，葡萄糖12.5g；100ml：茶堿0.16g，葡萄糖5g
茶堿控釋膠囊:0.1g；0.3g
茶堿緩釋膠囊:200mg
藥理作用
本品對呼吸道平滑肌有直接松弛作用。其作用機理比較復雜，過去認為通過抑制磷酸二酯酶，使細胞內camp含量提高所致。近來實驗認為茶堿的支氣管擴張作用部分是由于內源性腎上腺素與去甲腎上腺素釋放的結果，此外，茶堿是嘌呤受體阻滯劑，能對抗腺嘌呤等對呼吸道的收縮作用。茶堿能增強膈肌收縮力，尤其在膈肌收縮無力時作用更顯著，因此有益于改善呼吸功能。
口服易被吸收，血藥濃度達峰時間為4～7小時，每日口服一次，體內茶堿血藥濃度可維持在治療范圍內(5～20μg/ml)達12小時，血藥濃度相對較平穩。蛋白結合率約60%。t1/2新生兒(6個月內)>24小時，小兒(6月以上)(3.7±1.1)小時，成人(不吸煙并無哮喘者)(8.7±2.2)小時，吸煙者(一日吸1～2包)4～5小時。本品主要在肝臟代謝，由尿排出，其中約10%為原形物。
適用于支氣管哮喘、喘息型支氣管炎、阻塞性肺氣腫等緩解喘息癥狀；也可用于心力衰竭時喘息。
用法用量
口服。
本品不可壓碎或咀嚼。
成人或12歲以上兒童，起始劑量為0.1g～0.2g,一日2次，早、晚用100ml溫開水送服。劑量視病情和療效調整，但日量不超過0.9g，分2次服用。
茶堿的毒性常出現在血清濃度為15～20μg/ml，特別是在治療開始，早期多見的有惡心、嘔吐、易激動、失眠等，當血清濃度超過20μg/ml，可出現心動過速、心律失常，血清中茶堿超過40μg/ml，可發生發熱、失水、驚厥等癥狀，嚴重的甚至呼吸、心跳停止致死。
相互作用
1．地爾硫?、維拉帕米可干擾茶堿在肝內的代謝，與本品合用，增加本品血藥濃度和毒性。
2．西咪替丁可降低本品肝清除率，合用時可增加茶堿的血清濃度和(或)毒性。
3．某些抗菌藥物，如大環內酯類的紅霉素、羅紅霉素、克拉霉素、喹諾酮類的依諾沙星、環丙沙星、氧氟沙星、左氧氟沙星，克林霉素、林可霉素等可降低茶堿清除率，增高其血藥濃度，尤以紅霉素和依諾沙星為著，當茶堿與上述藥物伍用時，應適當減量。
4．苯巴比妥、苯妥英、利福平可誘導肝藥酶，加快茶堿的肝清除率；茶堿也干擾苯妥英的吸收，兩者血漿中濃度均下降，合用時應調整劑量。
5．與鋰鹽合用，可使鋰的腎排泄增加。影響鋰鹽的作用。
6．與美西律合用，可減低茶堿清除率，增加血漿中茶堿濃度，需調整劑量。
注意事項
1．與其他茶堿緩釋制劑一樣，本品不適用于哮喘持續狀態或急性支氣管痙攣發作的患者。
2．應定期監測血清茶堿濃度，以保證最大的療效而不發生血藥濃度過高的危險。
3．腎功能或肝功能不全的患者，年齡超過55歲特別是男性和伴發慢性肺部疾病的患者，任何原因引起的心力衰竭患者，持續發熱患者。使用某些藥物的患者及茶堿清除率減低者，在停用合用藥物后，血清茶堿濃度的維持時間往往顯著延長。應酌情調整用藥劑量或延長用藥間隔時間。
4．茶堿制劑可致心律失常和(或)使原有的心律失常惡化；患者心率和(或)節律的任何改變均應進行監測和研究。
6．對本品過敏的患者，活動性消化潰瘍和未經控制的驚厥性疾病患者禁用。
7．本品可通過胎盤屏障，也能分泌入乳汁，隨乳汁排出，孕婦、產婦及哺乳期婦女慎用。
茶堿類藥物種類及特征
迄今為止已知茶堿類藥物及其衍生物有300多種。臨床上較為常用的有氨茶堿、二羥丙茶堿、膽茶堿、茶堿乙醇胺和思普菲林等。
（1）氨茶堿：是臨床使用多年且國內應用最廣泛的茶堿與乙二胺的復鹽制劑。氨茶堿比茶堿水溶性高，易于溶解和吸收。但氨茶堿堿性較高，局部刺激性大，口服易致惡心、嘔吐、食欲下降等胃腸道反應。肌注局部可有紅腫疼痛等。氨茶堿的全身副作用包括對中樞神經的和心臟的興奮作用，如焦慮、震顫、煩躁不安、頭痛和心慌等。靜脈注射過快或劑量過大，還可引起心律失常、血壓下降、胸悶、躁動、驚厥甚至猝死。因此，應用氨茶堿，尤其是靜脈使用時，應監測血漿茶堿濃度，在無血漿茶堿濃度監測下應密切注意日用藥總量，結合考慮機體對茶堿代謝的個體差異，以及影響茶堿代謝的諸因素，并注意有無氨茶堿中毒的前兆癥狀，如精神癥狀或心悸等。常用口服量為每次．1克，每日3次；極量為每次．4克，每日1克；靜脈注射每次．25克，加25％～50％葡萄糖稀釋后緩注。
（2）喘定（甘油茶堿，二羥丙茶堿）：是茶堿的中性制劑，pH值近中性，對胃腸道刺激小，主要用于口服給藥。其支氣管擴張作用較氨茶堿少。心臟副作用也很輕，僅為茶堿的1／10。常用量為每次．1～0．2克，每日3次；靜脈注射每次為0．5克，應加入液體中靜滴。
（3）膽茶堿：為膽堿當茶堿的復鹽制劑。水溶性強，溶解度為氨茶堿的5倍。因此，胃腸吸收較快，口服后約3／小時血漿濃度可達峰值。該藥的胃腸刺激小，適宜口服；常用口服量為每次．2～0．4克，每日3次。
（4）茶堿乙醇胺：為氨茶堿直腸栓劑，用于夜間哮喘，于睡前塞入肛門0．5克，可有效地預防夜間哮喘的發作。
（5）思普菲林：是近年來發現的新一代衍生物。支氣管擴張效應是氨茶堿的5倍以上，并無中樞系統、心血管系統興奮的副作用。與茶堿相比，恩普菲林不增加胃的分泌，也無利尿作用，僅有輕微的惡心、頭痛等副作用。口服劑量每次為4毫克／千克，每日2次；靜注劑量每次為0．5～1．5毫克／千克，每日l～2次。
（6）茶堿緩釋劑：劑型有持續釋放12小時和24小時兩種。持續釋放12小時的制劑，代表藥是茶喘平，口服后在胃腸道中能逐漸、恒速地釋放，對胃粘膜的刺激性較普通條堿制劑明顯減低。由于茶喘平的療效可靠、作用時間長和給藥方便等優點，使之成為最常用的口服止喘藥物。其用法為：成人每12小時口服250～500毫克，9～16歲小時口服250毫克，6～8歲小時口服125毫克。持續釋放24／小時的制劑有Theo24、Ccniphlliue和DilatranceAP等。茶堿類藥物的作用機制相當復雜，傳統的觀點認為，茶堿類藥物的平喘是特異性地抑制磷酸二酯酶的活性。使細胞內CAMP增高，從而導致支氣管擴張。但近年來的研究證實，治療劑量的茶堿不能抑制磷酸二酯酶活性，許多比茶堿抑制磷酸二酯酶活性更強的藥物都無平喘效應。研究還表明：茶堿類藥物通過促進細胞內Ca2+的外流而抑制Ca2+的內流，使細胞內Ca2+濃度降低，從而使氣道平滑肌松弛，支氣管擴張。茶堿類藥物有保護肥大細胞膜、抑制炎性介質釋放的作用，并有直接刺激內源性兒茶酚胺的釋放作用和桔抗體內腺音所誘發的支氣管痙攣效應作用。能增加氣道的粘液分泌，促進支氣管的粘液清除作用；能增加肺與支氣管的血流量，擴張肺動脈，并具有能直接刺激呼吸中樞、使之興奮的作用。
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