藥理學(xué)/糖皮質(zhì)激素

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藥理學(xué)

腎上腺皮質(zhì)激素類藥物
- 糖皮質(zhì)激素
- 促皮質(zhì)素及皮質(zhì)激素抑制藥
- 腎上腺皮質(zhì)激素類藥物制劑及用法

藥理學(xué)目錄

糖皮質(zhì)激素作用廣泛而復(fù)雜，且隨劑量不同而異。生理情況下所分泌的糖皮質(zhì)激素主要影響物質(zhì)代謝過程，超生理劑量的糖皮質(zhì)激素則還有抗炎、抗免疫等藥理作用。

【生理效應(yīng)】

1.糖代謝　糖皮質(zhì)激素能增加肝糖原、肌糖原含量并升高血糖，其機制為：促進糖原異生；減慢葡萄糖分解為CO2的氧化過程；減少機體組織對葡萄糖的利用。

2.蛋白質(zhì)代謝　促進淋巴和皮膚等的蛋白質(zhì)分解，抑制蛋白質(zhì)的合成，久用可致生長減慢、肌肉消瘦、皮膚變薄、骨質(zhì)疏松、淋巴組織萎縮和傷口愈合延緩等。

3.脂肪代謝　促進脂肪分解，抑制其合成。久用能增高血膽固醇含量，并激活四肢皮下的脂酶，使四肢脂肪減少，還使脂肪重新分布于面部、胸、背及臀部，形成滿月臉和向心性肥胖。

4.水和電解質(zhì)代謝　也有較弱的鹽皮質(zhì)激素的作用，能潴鈉排鉀。增加腎小球濾過率和拮抗抗利尿素，故可利尿。過多時還可引起低血鈣，長期應(yīng)用可致骨質(zhì)脫鈣。

【藥理作用】

1.抗炎作用　糖皮質(zhì)激素有強大的抗炎作用，能對抗各種原因如物理、化學(xué)、生理、免疫等所引起的炎癥。在炎癥早期可減輕滲出、水腫、毛細血管擴張、白細胞浸潤及吞噬反應(yīng)，從而改善紅、腫、熱、痛等癥狀；在后期可抑制毛細血管和纖維母細胞的增生，延緩肉芽組織生成，防止糖連及瘢痕形成，減輕后遺癥。但必須注意，炎癥反應(yīng)是機體的一種防御功能，炎癥后期的反應(yīng)更是組織修復(fù)的重要過程。因此，糖皮質(zhì)激素在抑制炎癥、減輕癥狀的同時，也降低機體的防御功能，可致感染擴散、阻礙創(chuàng)口愈合。

皮質(zhì)激素抗炎作用的基本機制在于糖皮質(zhì)激素（GCS）與靶細胞漿內(nèi)的糖皮質(zhì)激素受體（G-R）相結(jié)合后影響了參與炎癥的一些基因轉(zhuǎn)錄而產(chǎn)生抗炎效應(yīng)。糖皮質(zhì)激素的靶細胞廣泛分布于肝、肺、腦、骨、胃腸平滑肌、骨骼肌、淋巴組織、成纖維細胞、胸腺等處。各類細胞中受體的密度也各不相同。

G-R由約800個氨基酸構(gòu)成。其C端與GCS結(jié)合；其中央有兩個鋅指（zinc finger），各結(jié)合4個半胱氨酸；其N端的功能區(qū)τ1涉及與DNA結(jié)合后的轉(zhuǎn)錄性基因轉(zhuǎn)移活化以及與其他轉(zhuǎn)錄因子的結(jié)合，人的G-R的結(jié)合功能區(qū)中還有τ₂，它對受體進入核內(nèi)有重要作用。（圖34-1）。

皮質(zhì)激素受體功能區(qū)示意圖

圖34-1 皮質(zhì)激素受體功能區(qū)示意圖

未活化的G-R與一大分子（約30kDa）蛋白質(zhì)復(fù)合物相結(jié)合，該復(fù)合物含有兩個熱休克蛋白90（heat shock　protein　90，Hsp　90），其C端與受體相結(jié)合；該復(fù)合物可能還結(jié)合有其他蛋白，如抑制性蛋白等。一旦GCS與G-R結(jié)合，Hsp 90被解離，則被活化的GCS-G-R復(fù)合物迅速進入核內(nèi)，進而與靶的基因的啟動子（promoter）序列的糖皮質(zhì)激素反應(yīng)成分（glucocorticoid response element，GRE）或負性糖皮質(zhì)激素反應(yīng)成分（negativeglucocorticoid　respones　element，nGRE）相結(jié)合，相應(yīng)地引起轉(zhuǎn)錄增加或減少，繼而通過mR-NA影響介質(zhì)蛋白合成（圖34-2）。

皮質(zhì)激素作用機制示意圖

圖34-2 皮質(zhì)激素作用機制示意圖

GCS可通過增加或減少基因轉(zhuǎn)錄而抑制炎癥過程的某些環(huán)節(jié)，如對細胞因子、炎癥介質(zhì)及一氧化氮合成酶等的影響等。

細胞因子（cytokine）在慢性炎癥起到重要作用。它們能促進血管內(nèi)皮細胞粘附白細胞，進而使其從血液滲出到炎性部位，并能使內(nèi)皮細胞、嗜中性白細胞及區(qū)噬細胞活化，還能使血管通透性增加、刺激成纖維細胞增生以及刺激淋巴細胞增殖與分化。GCS通過與G-R結(jié)合-nGRE的相互作用而抑制了一些與慢性炎癥有關(guān)的細胞因子白介素1（IL-1）、腫瘤壞死因子α（TNFα）、巨噬細胞集落刺激因子（GM-CSF）、白介素3（IL-3）、白介素4（IL-4）、白介素5（IL-5）、白介素6（IL-6）及白介素8（IL-8）等的轉(zhuǎn)錄，而強烈地抑制細胞因子介導(dǎo)的炎癥。也有證據(jù)表明GCS可增加mRNA的斷裂而使IL-1、IL-3及GM-CSF減少。GCS也可通過抑制IL-2受體的合成，或通過將活化轉(zhuǎn)錄因子活化蛋白-1（activator protein-1，AP-1）等的活化調(diào)節(jié)逆轉(zhuǎn)，或通過直接與AP-1相互作用，而對抗細胞因子的效應(yīng)。

炎癥介質(zhì)，如白三烯（LT）、前列腺素（PG）等，前者有較強的白細胞趨化作用和增加血管通透性的作用，后者可引起紅、腫、熱、痛等炎癥反應(yīng)。GCS可通過增加脂皮素（lipocortin-1）的合成及釋放而抑制脂質(zhì)介質(zhì)白三烯（LT）、前列腺素（PG）及血小板活化因子（PAF）的生成，因為脂皮素（37kDa）可抑制脂質(zhì)生成所必需的磷脂酶A2（PLA2）。皮質(zhì)激素還可以誘導(dǎo)血管緊張素轉(zhuǎn)化酶（ACE）而降解緩激肽（可引起血管舒張和致痛），產(chǎn)生抗炎作用。

GCS可抑制巨噬細胞中一氧化氮合酶（NO synthase，NOS）而發(fā)揮抗炎作用，因為各種細胞因子均可誘導(dǎo)NOS，使NO生成增多而增加炎性部位的血漿滲出，水腫形成及組織損傷，加重炎癥癥狀。

2.免疫抑制作用（詳見第五十章）對免疫過程的許多環(huán)節(jié)均有抑制作用。首先抑制巨噬細胞對抗原的吞噬和處理。其次，對敏感動物由于淋巴細胞的破壞和解體，使血中淋巴細胞迅速減少；糖皮質(zhì)激素對人也引起暫時性淋巴細胞減少，其原因可能與淋巴細胞移行至血液以外的組織有關(guān)，而不是淋巴細胞溶解所致。動物實驗指出，小劑量主要抑制細胞免疫；大劑量則能抑制由B細胞轉(zhuǎn)化成漿細胞的過程，使抗體生成減少，干擾體液免疫，原因可能與其選擇性地作用于T細胞亞群，特別是增強了T。抑制B細胞的作用有關(guān)。但在人體迄未證實糖皮質(zhì)激素在治療劑量時能抑制抗體產(chǎn)生。

3.抗休克超大劑量的皮質(zhì)激素類藥物已廣泛用于各種嚴(yán)重休克，特別是中毒性休克的治療，對其評價雖尚有爭論，但一般認(rèn)為其作用與下列因素有關(guān)：①擴張痙攣收縮的血管和加強心臟收縮；②降低血管對某些縮血管活性物質(zhì)的敏感性，使微循環(huán)血流動力學(xué)恢復(fù)正常，改善休克狀態(tài)；③穩(wěn)定溶酶體膜，減少心肌抑制因子（myocardio-depressantfactor，MDF）的形成。④提高機體對細菌內(nèi)毒素的耐受力。保護動物耐受腦膜炎雙球菌、大腸桿菌等內(nèi)毒素致死量數(shù)倍至數(shù)十倍。

4.其他作用

（1）血液與造血系統(tǒng)　皮質(zhì)激素能刺激骨髓造血機能，使紅細胞和血紅蛋白含量增加，大劑量可使血小板增多并提高纖維蛋白原濃度，縮短凝血時間；促使中性白細胞數(shù)增多，但卻降低其游走、吞噬、消化及糖酵解等功能，因而減弱對炎癥區(qū)的浸潤與吞噬活動。對淋巴組織也有明顯影響，在腎上腺皮質(zhì)功能減退者，淋巴組織增生，淋巴細胞增多；而在腎上腺皮質(zhì)功能亢進者，淋巴細胞減少，淋巴組織萎縮。

（2）中樞神經(jīng)系統(tǒng)　能提高中樞神經(jīng)系統(tǒng)的興奮性，出現(xiàn)欣快、激動、失眠等，偶可誘發(fā)精神失常。大劑量對兒童能致驚厥。

（3）消化系統(tǒng)　糖皮質(zhì)激素能使胃酸和胃蛋白酶分泌增多，提高食欲，促進消化，但大劑量應(yīng)用可誘發(fā)或加重潰瘍病。

【體內(nèi)過程】口服、注射均可吸收?？诜?a href="/w/%E5%8F%AF%E7%9A%84%E6%9D%BE" title="可的松">可的松或氫化可的松后1～2小時血藥濃度可達高峰。一次給藥作用持續(xù)8～12小時。

氫化可的松在血漿中（濃度小于25μg%時）約有90%以上與血漿蛋白結(jié)合，其中77%與皮質(zhì)激素轉(zhuǎn)運蛋白（transcortin，corticosteroid　binding　globulin，CBG）結(jié)合，CBG在血漿中含量少，雖親和力大（3×10-7mol/L），但結(jié)合容量仍小；另有15%與白蛋白結(jié)合，其血漿含量高，結(jié)合量大。CBG在肝中合成，雌激素可促進其合成，妊娠期間或雌激素治療時，血中CBG濃度增高而游離的氫化可的松減少，但通過反饋調(diào)節(jié)，可使游離型者恢復(fù)正常水平。肝、腎病時CBG合成減少，可使游離型增多。

吸收后，在肝分布較多。主要在肝中代謝，與葡萄糖醛酸或硫酸結(jié)合，與未結(jié)合部分一起由尿排出。

氫化可的松的血漿t1/2為80～144分鐘，但在2～8小時后仍具有生物活性，劑量大或肝、腎功能不全者可使t1/2延長；甲狀腺功能亢進時，肝滅活皮質(zhì)激素加速，使t1/2縮短。潑尼松龍因不易被滅活，t1/2可達200分鐘。

可的松和潑尼松在肝內(nèi)分別轉(zhuǎn)化為氫化可的松和潑尼松龍而生效，故嚴(yán)重肝功能不全的病人只宜應(yīng)用氫化可的松或潑尼松龍。與肝微粒體酶誘導(dǎo)劑如苯巴比妥、苯妥英鈉等合用時需加大皮質(zhì)激素的用量。

表34-1 常用糖皮質(zhì)激素類藥物的比較

類別	藥物	對受體的親和力^*	水鹽代謝（比值）	糖代謝（比值）	抗炎作用（比值）	等效劑量（mg）	半衰期（分）	半效期（小時）	一次口服常用量（mg）
短效	氫化可的松	1	1.0	1.0	1.0	20	90	8～12	10～20
短效	可的松	0.01	0.8	0.8	0.8	25	90	8～12	12.5～25
中效	潑尼松	0.05	0.6	3.5	3.5	5	＞200	12～36	2.5～10
	潑尼松龍	2.2	0.6	4.0	4.0	5	＞200	12～36	2.5～10
	甲潑尼龍	11.9	0.5	5.0	5.0	4	＞200	12～36	2.0～8
	曲安西龍(去炎松)	1.9	0	5.0	5.0	4	＞200	12～36	2.0～8
長效	地塞米松	7.1	0	30	30	0.75	＞300	36～54	0.75～1.5
長效	倍他米松	5.4	0	30～35	25～35	0.60	＞300	36～54	0.6～1.2
外用	氟氫可的松	3.5	125		12
外用	氟輕松	1			40

胎兒肺細胞

【臨床應(yīng)用】

1.替代療法　用于急、慢性腎上腺皮質(zhì)功能減退癥（包括腎上腺危象）、腦垂體前葉功能減退及腎上腺次全切除術(shù)后作替代療法。

2.嚴(yán)重感染或炎癥

（1）嚴(yán)重急性感染，如中毒性菌痢、暴發(fā)型流行性腦膜炎、中毒性肺炎、重癥傷寒、急性粟粒性肺結(jié)核、猩紅熱及敗血癥等，在應(yīng)用有效的抗菌藥物治療感染的同時，可用皮質(zhì)激素作輔助治療，但對其療效尚有不同看法。病毒性感染一般不用激素，因用后可減低機體的防御能力反使感染擴散而加劇。但對嚴(yán)重傳染性肝炎、流行性腮腺炎、麻疹和乙型腦炎等，也有緩解癥狀的作用。

（2）防止某些炎癥后遺癥，如結(jié)核性腦膜炎、腦炎、心包炎、風(fēng)濕性心瓣膜炎、損傷性關(guān)節(jié)炎、睪丸炎以及燒傷后疤痕攣縮等，早期應(yīng)用皮質(zhì)激素可防止后遺癥發(fā)生。對虹膜炎、角膜炎、視網(wǎng)膜炎和視神經(jīng)炎等非特異性眼炎，應(yīng)用后也可迅速消炎止痛、防止角膜混濁和疤痕粘連的發(fā)生。

3.自身免疫性疾病及過敏性疾病

（1）自身免疫性疾病風(fēng)濕熱、風(fēng)濕性心肌炎、風(fēng)濕性及類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、全身性紅斑狼瘡、結(jié)節(jié)性動脈周圍炎、皮肌炎、自身免疫性貧血和腎病綜合征等應(yīng)用皮質(zhì)激素后可緩解癥狀。一般采用綜合療法，不宜單用，以免引起不良反應(yīng)。異體器官移植手術(shù)后所產(chǎn)生的排異反應(yīng)也可應(yīng)用皮質(zhì)激素。

（2）過敏性疾病蕁麻疹、枯草熱、血清熱、血管神經(jīng)性水腫、過敏性鼻炎、支氣管哮喘和過敏性休克等，應(yīng)以腎上腺受體激動藥和抗組胺藥治療，病情嚴(yán)重或無效時，也可應(yīng)用皮質(zhì)激素輔助治療，使能抑制原-杭體反應(yīng)反致的組織損害和炎癥過程。

4.抗休克治療　感染中毒性休克時，在有效的抗菌藥物治療下，可及早、短時間突擊使用大劑量皮質(zhì)激素，見效后即停藥；對過敏性休克，皮質(zhì)激素為次選藥，可與首選藥腎上腺素合用；對心原性休克，須結(jié)合病因治療；對低血容量性休克，在補液補電解質(zhì)或輸血后效果不佳者，可合用超大劑量的皮質(zhì)激素。

5.血液病　可用于急性淋巴細胞性白血病、再生障礙性貧血、粒細胞減少癥、血小板減少癥和過敏性紫癜等的治療，但停藥后易復(fù)發(fā)。

6.局部應(yīng)用　對接觸性皮炎、濕疹、肛門搔癢、牛皮癬等都有療效。宜用氫化可的松、潑尼松龍或氟輕松。對天皰瘡及剝脫性皮炎等嚴(yán)重病例仍需全身用藥。

【不良反應(yīng)】

1.長期大量應(yīng)用引起的不良反應(yīng)

（1）類腎上腺皮質(zhì)功能亢進綜合征　因物質(zhì)代謝和水鹽代謝紊亂所致，如滿月臉、水牛背、向心性肥胖、皮膚變薄、痤瘡、多毛、浮腫、低血鉀、高血壓、糖尿等（圖34-3）。停藥后可自行消退，必要時采取對癥治療，如應(yīng)用降壓藥、降糖藥、氯化鉀、低鹽、低糖、高蛋白飲食等。

長期服用糖皮質(zhì)激素后的不良反應(yīng)示意圖

還有：負氮平衡、骨質(zhì)疏松、食欲增加、低血鉀、高血糖傾向、消化性潰瘍

圖34-3 長期服用糖皮質(zhì)激素后的不良反應(yīng)示意圖

（2）誘發(fā)或加重感染　因皮質(zhì)激素抑制機體防御功能所致。長期應(yīng)用?？烧T發(fā)感染或使體內(nèi)潛在病灶擴散，特別是在原有疾病已使抵抗力降低如腎病綜合征者更易產(chǎn)生。還可使原來靜止的結(jié)核病灶擴散、惡化。故結(jié)核病患者必要時應(yīng)并用抗結(jié)核藥。

（3）消化系統(tǒng)并發(fā)癥　使胃酸、胃蛋白酶分泌增加，抑制胃粘液分泌，降低胃腸粘膜的抵抗力，故可誘發(fā)或加劇胃、十二指腸潰瘍，甚至造成消化道出血或穿孔。對少數(shù)患者可誘發(fā)胰腺炎或脂肪肝。

（4）心血管系統(tǒng)并發(fā)癥　長期應(yīng)用可引起高血壓和動脈粥樣硬化。

（5）骨質(zhì)疏松、肌肉萎縮、傷口愈合遲緩等與激素促進蛋白質(zhì)分解、抑制其合成及增加鈣、磷排泄有關(guān)。骨質(zhì)疏松多見于兒童、老人和絕經(jīng)婦女，嚴(yán)重者可有自發(fā)性骨折。因抑制生長素分泌和造成負氮平衡，還可影響生長發(fā)育。對孕婦偶可引起畸胎。

（6）其他　精神失常。有精神病或癲癇病史者禁用或慎用。

2.停藥反應(yīng)

（1）長期應(yīng)用尤其是連日給藥的病人，減量過快或突然停藥時，由于皮質(zhì)激素的反饋性抑制腦垂體前葉對ACTH的分泌，可引起腎上腺皮質(zhì)萎縮和機能不全。多數(shù)病人可無表現(xiàn)。腎上腺皮質(zhì)功能恢復(fù)的時間與劑量、用藥期限和個體差異有關(guān)。停用激素后垂體分泌ACTH的功能需經(jīng)3～5個月才恢復(fù)；腎上腺皮質(zhì)對ACTH起反應(yīng)機能的恢復(fù)約需6～9個月或更久。因此不可驟然停藥。停藥后也有少數(shù)患者遇到嚴(yán)重應(yīng)激情況如感染、創(chuàng)傷、手術(shù)時可發(fā)生腎上腺危象，如惡心、嘔吐、乏力、低血壓、休克等，需及時搶救。這種皮質(zhì)功能不全需半年甚至1～2年才能恢復(fù)。

（2）反跳現(xiàn)象　因病人對激素產(chǎn)生了依賴性或病情尚未完全控制，突然停藥或減量過快而致原病復(fù)發(fā)或惡化。常需加大劑量再行治療，待癥狀緩解后再逐漸減量、停藥。

【禁忌證】曾患或現(xiàn)患嚴(yán)重精神病和癲癇，活動性消化性潰瘍病，新近胃腸吻合術(shù)，骨折，創(chuàng)傷修復(fù)期，角膜潰瘍，腎上腺皮質(zhì)功能亢進癥，嚴(yán)重高血壓，糖尿病、孕婦，抗菌藥不能控制的感染如水痘、霉菌感染等都是皮質(zhì)激素的禁忌證。當(dāng)適應(yīng)證與禁忌證同時并存時，應(yīng)全面分析，權(quán)衡利弊，慎重決定。一般說，病情危重的適應(yīng)證，雖有禁忌證存在，仍不得不用，待危急情況過去后，盡早停藥或減量。

【用法及療程】宜根據(jù)病人、病情、藥物的作用和不良反應(yīng)特點確定制劑、劑量、用藥方法及療程：

1.大劑量突擊療法　用于嚴(yán)重中毒性感染及各種休克。氫化可的松首次劑量可靜脈滴注200～300mg，一日量可達1g以上，療程不超過3天。對于休克有人主張用超大劑量，每次靜脈注射1g，一日～6次。

2.一般劑量長期療法　用于結(jié)締組織病、腎病綜合征、頑固性支氣管哮喘、中心性視網(wǎng)膜炎、各種惡性淋巴瘤、淋巴細胞性白血病等。一般開始時用潑尼松口服10～20mg或相應(yīng)劑量的其他皮質(zhì)激素制劑，每日3次，產(chǎn)生臨床療效后，逐漸減量至最小維持量，持續(xù)數(shù)月。

3.小劑量替代療法　用于垂體前葉功能減退、阿狄森病及腎上腺皮質(zhì)次全切除術(shù)后。一般維持量，可的松每日～25mg，或氫化可的松每日～20mg。

4.隔日療法　皮質(zhì)激素的分泌具有晝夜節(jié)律性，每日上午8～10時為分泌高潮（約450nmol/L），隨后逐漸下降（下午4時約110nmol/L），午夜12時為低潮，這是由ACTH晝夜節(jié)律所引起。臨床用藥可隨這種節(jié)律進行，即長期療法中對某些慢性病采用隔日一次給藥法，將一日或兩日的總藥量在隔日早晨一次給予，此時正值激素正常分泌高峰，對腎上腺皮質(zhì)功能的抑制較小。實踐證明，外源性皮質(zhì)激素類藥物對垂體-腎上腺皮質(zhì)軸的抑制性影響，在早晨最小，午夜抑制最大，隔日服藥以用潑尼松、潑尼松龍等中效制劑較好。