抗真菌藥物

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抗真菌藥(antifungal drugs)，能抑制或殺滅真菌的藥物。一些古老的抗真菌外用藥，如水楊酸、雷瑣辛、碘劑、硫磺等，仍在使用。本文著重介紹抗真菌作用顯著的新藥，有兩大類:一類是抗生素，主要有灰黃霉素、制霉菌素和二性霉素B等；另一類是合成藥物，包括咪唑類藥物（如克霉唑、益康唑、咪康唑和酮康唑等）、氟胞嘧啶和丙烯胺衍生物。

藥代動力學

主要介紹灰黃霉素、制霉菌素、二性霉素B、氟胞嘧啶及酮康唑。

灰黃霉素

此藥在胃腸道吸收較差，服藥4小時血中濃度達到高峰，半衰期9.5～21小時，停藥24小時后血中幾乎全部消失。吸收部位主要在十二指腸，微顆粒可大大增進吸收。此藥分布于體內(nèi)大部分組織中。4～8小時即可達角層，停藥2天后角層內(nèi)藥物消失，長期服藥角層水平增高，這對治療皮膚真菌感染極為有利。此藥由肝內(nèi)代謝，絕大部分藥物代謝后從尿中排出。

制霉菌素

此藥在胃腸道吸收極差，大量口服血濃度不超過 1～2.5μg/ml，因此不適合治療系統(tǒng)性真菌病，藥物主要從胃腸道排出。

二性霉素 B

此藥口服難以吸收。僅能治療少數(shù)疾病，如慢性粘膜皮膚念珠菌病，口服6周可大部治愈。主要作靜脈滴注，半衰期24小時，因而可隔日應(yīng)用。藥物緩慢從尿中排出，可能是與脂蛋白結(jié)合，緩慢釋放，有時在1年之內(nèi)仍可在尿中查出。因此，停藥之后仍然可以出現(xiàn)腎中毒癥狀，但腎衰竭病人并不影響其排出。

氟胞嘧啶(5-FC)

化學結(jié)構(gòu)見圖2。此藥口服后在胃腸道吸收較好，血中水平較高，血濃度大約 50～75μg/ml。半衰期為2.5～6小時。但干燥綜合征病人不能吸收此藥。吸收后分布于各組織內(nèi)，無蓄積，可以穿透血腦屏障，但能否穿入眼球，尚不清楚。在人類體內(nèi)此藥基本不代謝，以原形90％以上從尿中排出。

酮康唑

此藥口服吸收好，空腹服藥血清水平高，因吸收需要胃酸，凡減少胃酸藥物，如甲氰咪呱和其他抗酸藥不應(yīng)在一起應(yīng)用。此藥在肝內(nèi)代謝，65％從大便排出。分布于肝、腎上腺、結(jié)締組織及皮下組織等處較多，穿入腦脊液較少。

作用

本類藥物對真菌的作用均為抑制作用，但作用方式不完全相同。灰黃霉素作用方式尚未完全明了，可能影響其微管系統(tǒng)和影響其核酸形成。制霉菌素和二性霉素B是選擇性的與真菌細胞膜結(jié)合，使膜的滲透性增加，細胞內(nèi)容物漏出，細胞死亡。氟胞嘧啶進入真菌細胞內(nèi)，在細胞內(nèi)的去氨酶作用下，脫去氨基，形成5-氟尿嘧啶，干擾真菌細胞的脫氧核糖核酸合成。人類無此酶，故在人體內(nèi)不變成5-氟尿嘧啶。咪唑類藥物阻止真菌細胞壁的麥角固醇合成，并干擾氧化酶，引起細胞內(nèi)過氧化氫聚集，使真菌細胞死亡。

藥效及治療方法

灰黃霉素只對皮膚癬菌病有效，主要是頭癬（包括黃癬、白癬和黑點癬）、體癬、股癬、手足甲癬等，真菌為毛發(fā)癬菌、小孢子菌和表皮癬菌3個屬的菌種。口服，20～30天為一個療程，需合并外用治癬藥物。制霉菌素治療胃腸道念珠菌病，外用治療皮膚粘膜念珠菌感染。也可制成坐藥。二性霉素 B主要治療深部真菌病，如系統(tǒng)性念珠菌病、隱球菌病、曲霉病、結(jié)合菌病、芽生菌病、副球孢子菌病、球孢子菌病和組織胞漿菌病等。加于 5％葡萄糖溶液中，緩慢作靜脈滴注，每日1次或隔日1次，逐漸增量，如有發(fā)冷發(fā)熱反應(yīng)，可于點滴瓶中加氫化可的松滴注。5-FC治療念珠菌病、隱球菌病和著色芽生菌病，口服。克霉唑、益康唑和咪康唑基本供外用。咪康唑可作靜脈滴注。酮康唑也可口服。外用藥主要治療皮膚真菌病和皮膚念珠菌病。口服及靜注主要治療深部真菌病，也治療淺部真菌病。

副作用

各種藥物均容易影響白細胞及肝功能，長期使用造成一過性 GPT上升或白細胞下降，停藥可愈。5-FC從尿中排泄，腎功能不良者可在血中聚集，引起中毒。故腎功能差者應(yīng)禁用或慎用。二性霉素B可損傷腎臟，并引起血鉀降低，有人易有發(fā)冷發(fā)熱反應(yīng)，少數(shù)病人還可引起血栓靜脈炎。應(yīng)用酮康唑時應(yīng)特別注意肝臟受損問題，長期使用，可引起血中雄激素水平降低和腎上腺皮質(zhì)功能受到抑制。

耐藥性及合并用藥

5-FC極易產(chǎn)生耐藥性，常在治療中逐漸產(chǎn)生。為了避免耐藥性的產(chǎn)生，開始就使用大劑量。另外，可與二性霉素B合并使用，臨床和實驗室都證明這兩個藥物有協(xié)同作用。5-FC還能與酮康唑合并用藥。但二性霉素B不能與酮康唑并用，因二藥有相互干擾的作用。灰黃霉素長期使用也有少數(shù)淺部真菌產(chǎn)生耐藥菌株，可換用酮康唑。

抗真菌藥研究情況

主要有下列幾方面的發(fā)展：

咪唑類

已開發(fā)了三代藥物，第一代是咪唑類衍生物，如克霉唑、益康唑和咪康唑等。第二代是唑類衍生物，如酮康唑。第三代是三唑類衍生物，目前正在臨床試用的有依特拉康唑，它毒性小，抗菌譜廣，優(yōu)于酮康唑，總量使用比酮康唑小5～10倍。此藥治療曲霉病、隱球菌病、組織胞漿菌病、念珠菌病、孢子絲菌病、著色芽生菌病和皮膚癬菌病(包括花斑癬等)，均有較好療效。

其他咪唑類衍生物可供外用者如聯(lián)苯芐唑，用1％的霜劑，對皮膚癬菌感染療效較好，每日一次外用即可。氟康唑是一個新的廣譜真菌藥物，治療淺部真菌病和系統(tǒng)性真菌感染，如念珠球菌病、隱球菌病等。副作用小，可以口服，也可靜脈給藥，能穿透血腦屏障，可作為搶救用藥，療程視病情而定。

環(huán)吡氧胺

是吡啶的代替物，與咪唑類無關(guān)。廣譜抗菌，對皮膚癬菌、酵母、放線菌、其他真菌、細菌、菌質(zhì)體等均有一定效果。抗真菌作用可能是排除細胞內(nèi)的主要物質(zhì)和(或)離子而產(chǎn)生效果。目前主要使用 1％霜劑治療體癬、股癬、念珠菌感染等。使用4～8％指甲涂劑治療甲癬，其透入性強。

丙烯胺類衍生物

目前主要使用外用藥萘替芬，此藥優(yōu)于克霉唑、咪康唑等，外用治療皮膚癬菌病，臨床癥狀的改善比較迅速。

此外，還有三并萘芬，可口服，也可外用，主治淺部真菌病和念珠菌病，特別是對甲癬效果較好，毒性低，正在試用中。