進(jìn)行性肌營養(yǎng)不良癥
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進(jìn)行性肌營養(yǎng)不良癥(progressive muscula dystrophy，PMD)是一種原發(fā)橫紋肌的遺傳性疾病。臨床上主要表現(xiàn)為由肢體近端開始的兩側(cè)對稱性的進(jìn)行性加重的肌肉無力和萎縮，個(gè)別病例尚有心肌受累。有人報(bào)道進(jìn)行性肌營養(yǎng)不良約占神經(jīng)系統(tǒng)遺傳病的29．4％，是神經(jīng)肌肉疾病中最多見的一種。
進(jìn)行性肌營養(yǎng)不良癥，是一種隨著年齡增長，肌肉逐漸萎縮，使行動(dòng)能力漸漸消失直至完全喪失生活自理能力的疾病。患者最終只能眼睜睜地等待著自己由于心肌衰竭而死亡，國際醫(yī)學(xué)界形象地稱之為“漸冰人”。該病癥已被International Seven Three Society(國際七三學(xué)社)列入十大醫(yī)學(xué)課題進(jìn)行研究。
進(jìn)行性肌營養(yǎng)不良癥是一組漸進(jìn)性遺傳性骨骼肌變性疾病。主要臨床特征為選擇性受累的骨髓肌呈漸進(jìn)性對稱性無力和萎縮，最終喪失運(yùn)動(dòng)功能。本病為單基因遺傳，發(fā)病年齡為5～6 歲左右，發(fā)生率為出生男嬰的13～33/105 。近年研究認(rèn)為其病變的基本原因在于肌肉細(xì)胞膜的異常。
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進(jìn)行性肌營養(yǎng)不良癥的臨床表現(xiàn)
一、假肥大型(Duchenne型)
由Duchenne (1868年)首先描述，是兒童中最常見的一類肌病。屬性連隱性遺傳，幾乎均影響男孩，占活產(chǎn)男嬰的l／3 000～1／4 000(歐美)和l／22 000(日本)。_女性僅為異性染色體攜帶者，不發(fā)病。多于兒童期起病，常以骨盆帶肌無力、肌張力低、走路緩慢、易跌為首發(fā)癥狀。病情進(jìn)展較迅速，可逐漸累及肩胛帶、四肢遠(yuǎn)端肌群及面肌。背部伸肌無力則站立時(shí)腰椎過度前凸，臀中肌無力則行走時(shí)骨盆向兩側(cè)擺動(dòng)，呈典型的“鴨步”；患兒仰臥位站起時(shí)，先翻轉(zhuǎn)為俯臥位，再用雙手支持床面及下肢才能緩慢站起稱Gowers征；由于肩胛帶肌及前鋸肌無力，可呈現(xiàn)“游離肩”和“翼狀肩胛”，以上為該型的特征性表現(xiàn)。約90％的患兒有肌肉的假性肥大，以腓腸肌最明顯，三角肌、股四頭肌、臀肌、岡下肌、肱三頭肌及舌肌等也可受累。多半患兒還伴有心肌損害，約30％患兒伴有不同程度的智能障礙，病情多呈進(jìn)行性加重，是進(jìn)行性肌營養(yǎng)不良癥中預(yù)后最差的一個(gè)類型，多數(shù)在15歲左右即不能行走，大部分患者在25～30歲以前因呼吸感染、心力衰竭或慢性消耗而死亡。另外，尚有一種與此型臨床表現(xiàn)類似的類型，稱為良性假肥大型(Becker型)，由Becker(1957年)首先報(bào)道，常在5～25歲期間緩慢起病，病程較長，多在起病后15～20年才不能行走，占出生男孩的3～6／10萬，心肌受累少見，智力多正常。
二、肢帶型(Erb型)
呈常染色體隱性遺傳形式，各年齡均可發(fā)病，但以10～20歲期間起病較為多見，男女均可患病。臨床上肌無力及肌萎縮先出現(xiàn)在骨盆帶與肩胛帶的部分肌肉，初起時(shí)兩側(cè)常不對稱，病情進(jìn)展緩慢，但年幼起病者發(fā)展較快。以下肢無力開始的病人大多10年內(nèi)累及上肢，腱反射減弱或消失。心肌受累者少見。
三、面-肩-肱型(Landotlry-Déjerine型，或稱FSHD)
最初在1885年由法國神經(jīng)科醫(yī)生L. Landouzy和J. Déjerine記錄，因此，也可稱此病為Landotlry-Déjerine型的進(jìn)行性肌營養(yǎng)不良癥。由于肌肉病變部位在拉丁語中的稱為fazio-skapulo-humeral，因此，該病癥的英語名為Facioscapulohumeral muscular dystrophy，簡稱為FSHD。
呈常染色體顯性遺傳，男女均可發(fā)病，患病率約為0．4～0．5／10萬，多見于成年人，通常在20歲左右才出現(xiàn)臨床癥狀，亦有從剛出生即出現(xiàn)癥狀者。病變主要侵犯面肌(fazio)、肩胛帶(skapulo)及上臂肌群(humeral).，也可累及胸大肌，呈特殊的“苦笑面容”，見垂肩、“翼狀肩”及“游離肩”，但下肢受累較輕，偶爾見到腓腸肌和三角肌的假性肥大。影響心臟者甚少見。對壽命影響不大。
四、遠(yuǎn)端型(Gower型)
由Gower首先報(bào)道(1902年)，甚少見。屬于常染色體顯性遺傳。通常在40～60歲期間發(fā)病，逐漸出現(xiàn)脛前肌、腓腸肌及手部小肌肉的進(jìn)行性無力和萎縮。病程進(jìn)展緩慢，逐步累及肢體近端。早期腱反射正常，但晚期則出現(xiàn)腱反射消失。一般說，本病不發(fā)生嚴(yán)重殘廢，亦不影響生命壽期。
五、眼肌型(Kiloh-Nevin型)
1．單純眼肌型 又稱慢性進(jìn)行性核性眼肌麻痹或慢性進(jìn)行性眼外肌麻痹，于青壯年起病，主要侵犯眼肌，表現(xiàn)為上瞼提肌及其他眼外肌的無力和萎縮，病情進(jìn)展緩慢，上面部肌肉也可受累，經(jīng)數(shù)年后延及頸部和肩胛帶肌肉。
2．眼咽肌型 由Voctor首先描述(1902)，甚少見。起病年齡不一。但以30～40歲起病多見。主要侵犯眼肌及舌咽肌。以緩慢進(jìn)展的眼外肌、吞咽肌麻痹為特點(diǎn)，常在眼外肌麻痹后數(shù)年出現(xiàn)吞咽、構(gòu)音困難，咽部癥狀等。少數(shù)病例吞咽困難先于眼部癥狀數(shù)月至數(shù)年。腱反射消失。眼外肌麻痹和腱反射消失為本病主要特征。
3．眼腦軀體神經(jīng)肌病 極少見。多于15歲前發(fā)病，表現(xiàn)為慢性進(jìn)行眼外肌麻痹、生長緩慢、智能減退、視網(wǎng)膜色素層炎、耳聾、共濟(jì)失調(diào)、心肌傳導(dǎo)阻滯及心肌病等體征。腦脊液檢查可見蛋白質(zhì)增高，腦電圖、血清PK多為正常。
進(jìn)行性肌營養(yǎng)不良癥診斷要點(diǎn)
1.常有家族史。
2.病肌先累及四肢近端肌群，兩側(cè)對稱有假性肥大，下肢無力，步態(tài)搖擺，Gower's 征陽性；上肢舉臂困難。
3.皮膚知覺正常，腱反射及淺反射無亢進(jìn)，無肌顫動(dòng)。
4.血CPK 顯著增高是最敏感指標(biāo)，有助于早期診斷；ALT、AST、LDH 可有升高。
5.肌電圖符合肌厚性損害；肌活檢可見纖維變性；dystrophin 含量測定和PCR技術(shù)有助于診斷。
預(yù)防常識
關(guān)于本病的治療，迄今為止，尚未發(fā)現(xiàn)一種經(jīng)得起多次重復(fù)的、時(shí)間考驗(yàn)的、被世界各國公認(rèn)的特效療法。目前仍處于不斷地摸索和驗(yàn)證中。關(guān)鍵在于做好預(yù)防工作，做好遺傳諮詢、產(chǎn)前檢查、攜帶者的家譜分析和檢查是預(yù)防本病發(fā)生的重要措施。本病除假肥大型外，多數(shù)不影響其壽命。晚期患者可因嚴(yán)重肌肉萎縮而出現(xiàn)肢體攣縮和畸形。適當(dāng)體育活動(dòng)、按摩、體療有助于改善肢體功能，延緩殘廢時(shí)間。
進(jìn)行性肌營養(yǎng)不良應(yīng)做哪些檢查？
（一）血清酶測定：
1、血清肌酸磷酸激酶（CPK）：CPK增高是診斷本病重要而敏感的指標(biāo)，可在出生后或出現(xiàn)臨床癥狀之前已有增高，當(dāng)病程遷延時(shí)活力逐漸下降。亦可用于檢查基因攜帶者，陽性率為60-80%。
血清中肌酸磷酸激酶CPK含量增高，在活動(dòng)性肌病中，尤其是假肥大型肌營養(yǎng)不良病人中，可顯著升高達(dá)1000至數(shù)千單位。
2、血清肌紅蛋白（MB）：在本病早期及基因攜帶者中也多顯著增高。
3、血清丙酮酸酶（PK）：也很敏感， 20歲以下正常男女血清PK值為119.00，20歲以上男性為84.30，女性為77.50，以上三項(xiàng)血清酶中CRK，PK的陽性率高于Mb，三項(xiàng)綜合檢出率為70%左右。
4、其它酶：如醛縮酶（ALD），乳酸脫氫酶（LDH），谷草轉(zhuǎn)氨酶（GOT），谷丙轉(zhuǎn)氨酶（GPT）等，也可增高，但均非肌病的特異改變，亦不敏感。
（二）尿檢查：尿肌酸排出增多，肌酐減少。
（三）肌電圖：具有肌原性損害肌電圖特征。
（四）肌活檢：可見肌纖維不同程度增大、變性壞死以及結(jié)締組織增生和脂肪浸潤。
可見如前述的病理改變，若有條件可應(yīng)用X-CT或MRI核磁共振檢查技術(shù)，能發(fā)現(xiàn)肌肉變性的程度和范圍，可為臨床提供肌肉活檢的優(yōu)選部位。
（五）心電圖：假肥大型肌營養(yǎng)不良常伴心肌損害等而有相應(yīng)異常表現(xiàn)。
（六）CT和MRI檢查： CT檢查可發(fā)現(xiàn)病變肌肉呈密度減低影。MRI檢查可見受累肌肉不同程度的“蠶蝕現(xiàn)象”。
分類
本組疾病有多種類型，其病程長短、病情進(jìn)展快慢不完全相同，但均有肌無力和萎縮，最終必將導(dǎo)致不同程度的癱瘓。根據(jù)遺傳型式、發(fā)病年齡、萎縮肌肉的分布、病程和預(yù)后，大致可分為以下幾種臨床類型。
假性肥大型肌營養(yǎng)不良
又分為重癥與良性兩類；但它們代表不同的遺傳肌病，并非同一病的輕重分型：
重癥假性肥大型肌營養(yǎng)不良（迪謝納氏型）
是肌營養(yǎng)不良中最常見的和預(yù)后最嚴(yán)重的類型。發(fā)病率為13～33/10萬，患病率為20～34/10萬，在存活的男嬰中，本病約占1/3000～4000。
本病呈性連隱性遺傳，患兒絕大多數(shù)為男性，女性罕見。女性為基因攜帶者，本身雖不發(fā)病，但所生的男孩中有50％發(fā)病。部分病例來自母體或胎兒基因突變，呈散發(fā)性。1980年代初期已確認(rèn)本病的基因位點(diǎn)在 X染色體的短臂21帶上(Xp21)。1985年已證明此基因長度為2000個(gè)堿基對，由60個(gè)外顯子組成，并已成功地合成了覆蓋本病基因全長的分子探針，這為本病的產(chǎn)前診斷、基因攜帶者的檢測提供了手段。1987年首次分離和鑒定了此基因產(chǎn)物為分子量427kd的蛋白質(zhì)，稱為肌營養(yǎng)不良素，分布于骨骼肌和心肌的細(xì)胞膜上，其作用是對肌纖維膜提供機(jī)械性增強(qiáng)作用，使肌膜能抵抗收縮所產(chǎn)生的力量而不致?lián)p傷。患肌營養(yǎng)不良癥時(shí)常缺乏這種蛋白質(zhì)。這一發(fā)現(xiàn)不僅對闡明本病的發(fā)病機(jī)理作出了重大貢獻(xiàn)，而且將本病的診斷和治療帶來希望。
本病多在4歲以前發(fā)病、隱襲起病，表現(xiàn)為走路緩慢，容易跌倒。因骨盆帶肌肉無力，走路時(shí)骨盆向兩側(cè)擺動(dòng)而呈典型的鴨行步態(tài)。因背脊伸肌無力，患兒直立位時(shí)腰椎前凸，表現(xiàn)為上身后傾，腹部前突。因髂腰肌和股四頭肌無力，患兒上樓梯困難，難于從蹲位起立。又由于腹肌和髂腰肌無力，患兒從仰臥位起立時(shí)，必須先翻身轉(zhuǎn)為俯臥位，然后用雙手支撐雙小腿，繼而支撐雙大腿，使軀干伸直才能站起。這種現(xiàn)象稱為高爾斯氏征，為本病的特征性表現(xiàn)（見圖）。肩胛帶肌肉也往往同時(shí)受累，由于肩胛帶松弛和前鋸肌無力，形成游離肩和翼狀肩胛(肩胛骨的脊椎緣凸出)，呈翼狀豎起于背部，在兩臂前推時(shí)最為顯著。約80～90％的患兒有肌肉的假性肥大，這常為疾病早期癥狀之一，以雙側(cè)小腿腓腸肌最顯著。所謂假性肥大，即萎縮肌肉的容積被脂肪和結(jié)締組織替代，因此肌容積似乎增大但肌肉無力，觸之堅(jiān)韌，缺乏正常肌肉的柔軟而富有彈性的感覺。假性肥大也可見于三角肌、岡下肌、臂肌、股四頭肌等。四肢腱反射往往減低甚至消失。肌萎縮和肌無力進(jìn)展迅速，多數(shù)病例在15歲以前即不能單獨(dú)行走，被迫臥床。晚期可能涉及面肌、肢體遠(yuǎn)端肌肉，甚至出現(xiàn)肌肉攣縮、骨骼變形。部分患者出現(xiàn)巨舌、切牙缺失和智力低下。多數(shù)患兒伴有心肌損害，心臟傳導(dǎo)系統(tǒng)受影響，以單純的心電圖異常改變?yōu)樽畛Ｒ姟ｌo止時(shí)心率常在100次/分以上，病程晚期可出現(xiàn)各種類型的心律失常，甚至心力衰竭。大多數(shù)病人在25～30歲以前死于呼吸道感染、心力衰竭或慢性消耗性疾病。
肌電圖檢查可見典型的肌原性損害。在疾病的進(jìn)展期，血清肌酸磷酸激酶(CpK)、乳酸脫氫酶(LDH)可異常增高，醛縮酶、谷草轉(zhuǎn)氨酶也可增高，至疾病晚期血清酶水平也隨之下降。上述血清酶的異常增高對本病的診斷有較大意義。
醫(yī)學(xué)影像學(xué)對本病的診斷也有一定幫助。如電子計(jì)算機(jī)X射線斷層掃描(CT)和磁共振成像(MRI)有助于動(dòng)態(tài)觀察病變肌肉的分布范圍和嚴(yán)重程度。CT掃描可顯示病變肌肉被脂肪和結(jié)締組織取代的區(qū)域呈低密度改變，并可顯示每塊肌肉的容積大小。MRI T1和T2加權(quán)相時(shí)均顯示病變區(qū)域呈斑片狀異常高信號。有意義的是，在進(jìn)行性肌營養(yǎng)不良的影像學(xué)檢查中均發(fā)現(xiàn)下肢的股薄肌和縫匠肌卻相對完好，且容積增大，半腱肌也相對完好。此點(diǎn)可作為進(jìn)行性疾病與其他原發(fā)性肌病鑒別時(shí)的參考。
本型的肌肉病理學(xué)改變在臨床癥狀出現(xiàn)之前已經(jīng)比較明顯，表現(xiàn)為肌纖維的壞死和再生，肌膜核內(nèi)移。隨著疾病的進(jìn)展，肌細(xì)胞大小的差異不斷增加，有的發(fā)生萎縮，有的變得很大，橫紋消失，光學(xué)顯微鏡下呈玻璃樣變。有的肌細(xì)胞內(nèi)空泡形成、顆粒變性或絮狀變性，組織化學(xué)染色可見蟲蝕樣變化。在壞死肌纖維的血管周圍可見淋巴細(xì)胞和吞噬細(xì)胞聚集，肌纖維的間質(zhì)內(nèi)常有大量結(jié)締組織和脂肪增生。心肌也可有類似改變。
目前尚無肯定有效的治療方法，只能采用支持療法和對癥治療，如增加營養(yǎng)，給高蛋白質(zhì)、高維生素飲食，適當(dāng)鍛煉以防止骨骼畸形的發(fā)生。晚期應(yīng)治療和預(yù)防繼發(fā)感染和心力衰竭。
從優(yōu)生學(xué)角度出發(fā)應(yīng)檢出病態(tài)基因攜帶者。本病為性連隱性遺傳，患兒母親及其同胞姊妹很可能為攜帶者。肌電圖檢查和血清 CpK、肌紅蛋白測定可幫助檢出攜帶者，必要時(shí)也可能進(jìn)行肌肉活體組織檢查。若孕婦已確定為攜帶者且產(chǎn)前診斷證實(shí)其所懷胎兒為男性，則應(yīng)說服孕婦進(jìn)行人工流產(chǎn)。但這樣做也有可能將半數(shù)正常男胎流產(chǎn)。隨著重組體DNA技術(shù)的發(fā)展，已采用克隆DNA序列片斷作為探針進(jìn)行產(chǎn)前診斷。
良性假性肥大型肌營養(yǎng)不良（貝克爾氏型）
1957年由貝克爾首先報(bào)告，也是性連隱性遺傳，其病態(tài)基因位點(diǎn)與迪謝納氏型相同。發(fā)病率約占全部性連隱性遺傳肌營養(yǎng)不良癥的1/10。除發(fā)病年齡較晚、進(jìn)展較慢之外，其臨床表現(xiàn)均與迪謝納氏型相似。起病常在5～25歲，平均11歲左右。早期即出現(xiàn)腓腸肌假性肥大，癥狀緩慢進(jìn)展，多不伴有心肌受累，或僅有輕度心臟病征，血清CpK、LDH等也呈異常增高。病程可達(dá)25年以上，患者的壽命接近正常人。
面、肩、肱型肌營養(yǎng)不良（朗杜齊－德熱林二氏型肌營養(yǎng)不良）
是常染色體顯性遺傳性肌病中最常見的類型，發(fā)病率約為3～10/10萬，男女均可發(fā)病。起病年齡多在6～20歲，早期癥狀為面部表情肌無力，如閉眼不全，無額紋，不能鼓腮，閉嘴不緊，喝水時(shí)從口角漏水等。因口輪匝肌假性肥大而嘴唇顯得增厚而微噘。同時(shí)可出現(xiàn)肩胛帶肌肉無力和萎縮，表現(xiàn)為上臂抬舉無力，檢查時(shí)可見“翼狀肩胛”。四肢遠(yuǎn)端肌肉一般不受侵犯。病情進(jìn)展緩慢，有時(shí)似乎完全穩(wěn)定。長時(shí)間后，軀干及骨盆肌肉也可受累，偶爾可見腓腸肌和三角肌假性肥大。一般不伴心肌損害。血清肌酶正常或輕度升高，肌電圖顯示肌原性損害。預(yù)后好，病程數(shù)十年后多數(shù)仍能堅(jiān)持步行或進(jìn)行部分工作，其生命年限接近正常水平。
肢帶型肌營養(yǎng)不良（厄爾布氏型肌營養(yǎng)不良）
屬常染色體隱性遺傳，兩性均可發(fā)病，散發(fā)病例并不少見。發(fā)病率為6.5/10萬。起病年齡多在10～20歲之間，首發(fā)癥狀常常是骨盆帶肌肉萎縮，表現(xiàn)為步履緩慢，步態(tài)呈鴨步，腰椎前凸，下肢近端無力，上樓及蹲起困難。也有部分病人以肩胛帶肌肉無力和萎縮為首發(fā)癥狀，表現(xiàn)為上臂抬舉困難，有“翼狀肩胛”。開始時(shí)兩側(cè)癥狀常不對稱，3～4年后則差別不大。面肌一般不受侵，有時(shí)可伴有腓腸肌假性肥大。血清肌酶常顯著升高，心電圖多正常，肌電圖呈肌原性損害。本病進(jìn)展緩慢，平均于發(fā)病后20年左右喪失行動(dòng)能力。
遠(yuǎn)端型肌營養(yǎng)不良（高爾斯氏型肌營養(yǎng)不良）
屬常染色體顯性遺傳。男性多于女性。也有散發(fā)病例。常在40～60歲起病，故又稱為晚發(fā)型遠(yuǎn)端肌病，以區(qū)別于先天性遠(yuǎn)端肌病和嬰兒型遠(yuǎn)端肌病。首先表現(xiàn)為手的小肌肉萎縮，精細(xì)動(dòng)作笨拙；也有以雙足下垂，下肢遠(yuǎn)端肌萎縮為首發(fā)病狀者。少數(shù)病例可發(fā)展到四肢近端肌萎縮和無力。血清肌酶多正常。本病進(jìn)展緩慢，常不影響生命年限。
眼肌型肌營養(yǎng)不良（基洛－內(nèi)文二氏型）
常染色體顯性遺傳，或?yàn)樯l(fā)，罕見。起病年齡為20歲左右，首先表現(xiàn)兩側(cè)上瞼下垂，以后眼球活動(dòng)受限以至雙側(cè)眼球完全固定于正中位，因此不再有復(fù)視。但瞳孔括約肌功能正常。此時(shí)很容易誤診為重癥肌無力，可用電生理檢查和藥物試驗(yàn)進(jìn)行鑒別。少數(shù)病人伴有雙側(cè)眼輪匝肌力弱和萎縮，表現(xiàn)為雙眼閉合不全。有時(shí)出現(xiàn)頸肌和肩帶肌無力，但不出現(xiàn)萎縮。血清肌酶正常或輕度升高。本病進(jìn)展緩慢，一般不危及生命。
眼-咽型肌營養(yǎng)不良
屬常染色體顯性遺傳，也有散發(fā)病例。男女均可發(fā)病。起病年齡多在40歲左右，首先出現(xiàn)眼球運(yùn)動(dòng)障礙和上瞼下垂，逐步出現(xiàn)輕度面肌無力、咬肌無力和萎縮。多數(shù)在眼外肌癱瘓后出現(xiàn)吞咽困難和構(gòu)音不清，數(shù)月甚至數(shù)年后易出現(xiàn)眼外肌癱瘓。
先天性肌營養(yǎng)不良
患兒在出生時(shí)即表現(xiàn)肌無力和肌張力減低，以四肢肌肉和軀干肌受累明顯，甚至影響呼吸。一般不見假性肥大，但可伴關(guān)節(jié)攣縮畸形。病情多不進(jìn)展。血清肌酶正常或輕度升高，肌電圖和肌活檢均呈現(xiàn)肌原性損害。
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