肝肺綜合征
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肝肺綜合征（hepatopulmonary syndrome，HPS）是在慢性肝病和/或門脈高壓的基礎上出現肺內血管異常擴張，氣體交換障礙，動脈血氧合作用異常導致的低氧血癥及一系列病理生理變化和臨床表現，臨床特征在排除原發心肺疾患后的三聯征—基礎肝臟病、肺內血管擴張和動脈血氧合功能障礙。肺氣體交換障礙導致的動脈血液氧合作用異常—肺泡氣-動脈血氧分壓差上升，低氧血癥，是HPS的重要生理基礎。HPS是終末期肝臟病的嚴重肺部并發癥，臨床上主要表現為呼吸困難和發紺。
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病因及發病率
引發低氧血癥的肝病病因:各種急、慢性肝病均可伴有肺血管異常和動脈低氧血癥，最主要的是慢性肝病導致的肝硬化病人，特別是隱源性肝硬化、酒精性肝硬化、肝炎肝硬化及原發性膽汁性肝硬化。門靜脈高壓可能是肝肺綜合征的主要發病因素，并未發現其與肝硬化嚴重程度具有相關性。研究認為HPS的發生發展是多種因素作用的結果，不能單純用門脈高壓或肝功能不全來解釋。本病的發病率各家報道不一，各種慢性肝病發病率約5%～29% 。而肝硬化發生率較高。
發病機理
HPS所致低氧血癥最主要原因是肺通氣/血流比例失調。HPS患者動脈低氧血癥的確切發生機制仍不明確。Krowka等認為主要因為肺內血管擴張和分流的形成，加之缺氧性肺血管收縮受損和高動力循環的存在，而導致動脈低氧血癥的發生。
1 肺內分流的產生 HPS時由于肝臟功能嚴重受損，腸源性肺血管擴張物質不能被肝細胞滅活造成擴血管物質增多，如胰高血糖素、血管活性腸肽、前列腺素、血管緊張素-2、γ-氨酪酸、5-羥色胺等;或者為肺內皮局部對腸源性擴血管物質敏感性增加及肝功能障礙時，非腸源性肺血管擴張物質增多，如心房利鈉肽、P物質、腫瘤壞死因子、血小板活化因子等。
2 一氧化氮（NO）在HPS發病機制中的作用 HPS時肺內毛細血管擴張的原因中，一氧化氮（NO）在HPS發病機制中的作用成為研究熱點。HPS時肺內NO生成增多，NO在肝硬化的高動力循環狀態中起重要作用。Cremona觀察到HPS患者呼出氣體中NO含量是正常人的3倍，肝移植術后3月患者呼出氣體中NO含量又恢復正常。HPS患者使用一氧化氮合酶（NOS）抑制劑亞甲藍，患者的低氧血癥可能得到迅速糾正。肺內NOS有兩種:誘導型（iNOS）和內皮型（eNOS），Fallon等研究表明HPS肺組織和肺血管多為eNOS活性增強，iNOS活性無明顯變化，說明肺內NO生成增多是肺內eNOS活性增強結果。同時，eNOS活性增強所致低氧血癥、過度通氣、A-aPO2增加、對新福林反應降低，些改變都可被NOS抑制劑所逆轉。HPS時肺內eNOS合成增多的原因，與血漿內的內皮素-1（ET-1）水平增加，及肺內eNOS的合成增多有關。HPS患者體內代謝產物的蓄積也是eNOS合成增多的原因之一。Zhang 等研究發現是eNOS的表達和活性明顯增強，使NO產生增多，同時指出eNOS的表達和活性、循環血中ET-1水平、肺內血管擴張和氣體交換三者之間存在相關性，而iNOS的表達無明顯變化。但Nunes等卻發現iNOS表達增強，使NO產生增多，而引起血管擴張。Liu等研究認為ET-1對肺內eNOS和NO的調節是通過一種ET受體依賴機制發生的，認為在正常情況下，ET-1被血管內皮細胞產生后優先進入血管壁內，與血管平滑肌細胞上的ET受體結合，產生縮血管作用，僅有少量進入管腔內，與血管內皮細胞上的ET受體結合而刺激NO的產生，來拮抗平衡它的縮血管作用;但在HPS時，ET-1可被肝臟過量生成，并可能通過破損的小管緊密連接進入血循環，產生一種內分泌性擴血管作用，優先與肺臟血管內皮細胞上的ET受體結合，增加eNOS的表達和活性，NO產生增多，引起肺內血管擴張。血漿內的ET-1水平和肝臟功能損害的嚴重程度之間有密切關系，可反應肝硬化的程度。目前的共識是:肺血管內吞噬細胞的誘導NOS活性表達升高使肺內NO產生過多，導致HPS發生。
3 肺通氣/血流比例失調 其它原因是肺外分流、肺內動脈高壓、間質性肺纖維化。通過肝硬化的門靜脈，血液進入食管靜脈至此前縱隔靜脈到達肺靜脈。將低氧的門靜脈血與已氧合的肺靜脈血相混合而導致動脈性低氧血癥，可造成心輸出量增加和外周阻力降低。門靜脈和肺靜脈分流的形成是肝硬化患者氧合能力下降的重要原因。
4 間質性纖維化 肝-肺同受肝炎病毒損傷所致的與免疫反應有關間質性肺纖維性肺泡炎臨床表現為:肝炎后肝硬化致肺受損;肺-動脈瘺;肺動脈高壓;肺纖維化;肺間質水腫;間質性肺炎;盤狀肺不張。
臨床表現
本病由原發性肝病引起的肺內血管擴張和動脈氧合不足所構成的三聯征，臨床以原發肝病及肺部病變為特點， HPS具有特征性表現是直立位型呼吸困難、低氧血癥、紫紺。
1 原發肝病臨床表現 各種肝病均可發生肝肺綜合征，以慢性肝病常見，多數病人以各種肝病的表現就診，尚缺乏呼吸系統癥狀。其肝病表現由于肝細胞功能損害程度及并發癥不同有很大差別，最常見的有肝掌、蜘蛛痣、黃疸、肝脾大、腹水、消化道出血、肝功能異常等。HPS與肝病病因及程度無關，部分肝病穩定的患者也可出現肺功能進行性減退表現，有資料顯示，HPS與食管靜脈曲張、蜘蛛痣相關聯。肺血管擴張（肺蜘蛛痣）常在有皮下蜘蛛痣的肝病患者中發現，易發生低氧血癥，皮下蜘蛛痣被認為是有肝外侵犯的標志。
2 肺功能障礙的臨床表現 由于患者無原發性心肺疾病，多數在肝病基礎上逐漸出現呼吸系統表現，如發紺、呼吸困難、杵狀指（趾）、直立性缺氧、仰臥呼吸等。進行性呼吸困難是肝肺綜合征最常見的肺部癥狀，發紺是唯一可靠的臨床體征，仰臥呼吸、直立性缺氧是本癥最具特征性表現。肺部檢查一般無明顯陽性體征。如肝病患者同時合并其他肺部疾患（如慢支、肺氣腫及肺炎、胸腔積液等）可與肝肺綜合征同時并存，則可出現明顯的呼吸道癥狀，應注意鑒別。
輔助檢查
1 肺功能測定 可測定肺活量、最大通氣量、功能殘氣量、肺總量、呼吸儲備容積、R/T、一秒鐘用力呼氣容積量、肺一氧化碳彌散量等。在無明顯胸、腹水的肝肺綜合征患者雖然肺容量及呼氣量可基本正常，但仍有較明顯的彌散量改變，即使校正血紅蛋白后仍明顯異常。
2 動脈血氣分析 HPS時肺泡氧分壓下降，小于70mmHg;SaO 2 下降，小于90% 。直立位和仰臥位時PaO 2 下降，大于10mmHg;A-aPO 2 梯度上升15～20mmHg。呼吸室內空氣和100%氧氣時PaO 2 測定也有重要價值。A-aPO 2 較PaO 2 更靈敏，可作為HPS的主要診斷依據。
3 對比增強超聲波心動掃描 經胸壁超聲心動圖和經食管超聲心動圖可以鑒別病變部位，經食管超聲心動圖比經胸壁超聲心動圖敏感性更高，且與氣體交換障礙有相關性。
4 HPS肺血管造影兩型 Ⅰ型—彌漫性前毛細血管擴張:彌漫分布的蜘蛛樣影像，彌漫分布的海綿狀或污漬樣影像，吸100%氧氣可以使PaO 2 升高。Ⅱ型—斷續的局部動脈畸形或交通支:孤立的蚯蚓狀或團狀影像，吸100%氧氣對PaO2 無影響。
5 CT表現 HPS患者胸部CT可顯示肺遠端血管擴張，有大量異常的末梢分支，可提示HPS的存在，但無特異性。胸部CT排除低氧血癥的其他原因:肺氣腫、肺纖維化等。薄層CT掃描顯示HPS的肺段動脈直徑與鄰近支氣管直徑的比率明顯大于無低氧血癥的肝硬化患者。
6 胸部X線在HPS時表現無特異性 立位時X線胸片可見到在兩肺基底部顯示間質性浸潤，為血管擴張的陰影，平臥時消失，尚需與肺間質纖維化相鑒別。
診斷
1 診斷條件 符合下列條件的可以診斷為HPS:（1）急、慢性肝臟疾病，肝功能障礙不一定很明顯;（2）沒有原發性心肺疾病，X線胸片正常或有間質結節狀陰影;（3）肺氣體交換異常，有或無低氧血癥，A-aPO 2 梯度大于15mmHg（2.0kPa）;（4）對比增強超聲波心動掃描或（和）肺灌注掃描、肺血管造影存在肺血管擴張和（或）肺內血管短路;（5）直立位缺氧、氣短、發紺，肺骨關節病。
2 診斷標準 肝硬化基礎上+微發泡試驗陽性+直立位低氧血癥（PaO 2 <70mmHg），即可診斷為HPS。如肝硬化基礎上+微發泡試驗陽性+無直立位低氧血癥，說明有肺毛細血管擴張，尚未達到HPS。
治療措施
1 一般治療，包括治療原發病，改善肝臟功能或延緩肝硬化的進程，減低門靜脈壓力，有可能減少肺內右向左分流。
2 吸氧及高壓氧艙，適用于輕型、早期HPS患者，可以增加肺泡內氧濃度和壓力，有助于氧彌散。
3 栓塞治療適用于孤立的肺動靜脈交通支的栓塞，即肺血管造影Ⅱ型的HPS患者。
4 經頸靜脈肝內門體分流術（TIPS）可改善HPS患者的氧合作用，PaO2 和肺泡動脈氧分壓差均可明顯改善，患者呼吸困難的癥狀好轉。對等待原位肝臟移植的HPS患者，TIPS可降低圍手術期病死率，提高手術安全性。
5 原位肝移植是HPS的根本性治療方法。可逆轉肺血管擴張。HPS合并的進行性低氧血癥可作為肝移植的適應證。Kaspar等最近報道原位肝臟移植后患者的氧分壓、氧飽和度及肺血管阻力均明顯改善。
6 HPS的藥物治療進展緩慢，療效不滿意。奧曲肽為強效的血管擴張神經肽抑制物，被認為可通過阻斷神經肽、血管活性肽、抑制胰高血糖素等環節，減少HPS患者的肺內動靜脈分流。烯丙哌三嗪能改善慢性阻塞性肺病的通氣/血流比例，能使缺氧肺血管收縮，從而改善肺通氣/血流比例。亞甲藍臨床應用可以增加肺血管阻力和體循環血管阻力，改善HPS患者的低氧血癥和高動力循環。目前藥物治療均未得到公認。
預后
肝硬化患者出現HPS預后較差。因為HPS常使肝臟功能進行性惡化。從出現呼吸困難到確診HPS的時間為（4.8±2.5）年，一旦出現呼吸困難，2.5年的病死率為41% 。現今尚缺乏有效的藥物來控制HPS的發展，但隨著人類對其發病機制認識深入，尤其是肺內血管擴張機制的闡明可以指導臨床藥物治療方向和新型藥物的開發（如特異性的NOS抑制劑），為HPS的治療提供新途徑。
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