病理生理學/膽汁的分泌和排泄障礙
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這里包括兩種情況,一是肝內膽汁淤積(肝內膽汁淤積性黃疸)。二是膽汁由膽管排入腸道受阻，引起的阻塞性黃疸。膽道阻塞，毛細膽管內膽汁流不出去，以致壓力升高,膽汁濃縮或膽栓形成，也反過來阻礙膽汁的分泌.
1．肝內膽汁淤積(intrahepatic cholestasis)由于各種原因使肝細胞排泌膽汁障礙,以致肝內膽汁淤滯和血中膽汁成分增多,而無膽道阻塞者,稱為肝內膽汁淤積。可見于原發性膽汁性肝硬變、病毒性肝炎、某些藥物的損害（如酒精、氯丙嗪、睪丸酮、妊酮等）及個別孕婦。其病變特點：光鏡下，可見有肝細胞腫脹，內有膽色素沉積；嚴重的，有少數肝細胞變性壞死，毛細膽管內膽汁濃縮和有膽栓形成。電鏡下，毛細膽管擴張，微絨毛減少，變平、甚至消失，滑面內質網呈不規則之增生，線粒體的嵴卷曲，毛細膽管周圍溶酶體增多等。
肝內膽汁淤積的發病機制，目前還不完全清楚，可能與下列因素有關：
（1）自身免疫機制 原發性膽汁性肝硬化被認為與自身免疫有密切關系，早期見小膽管周圍有淋巴細胞浸潤和小膽管上皮細胞增生和壞死；以后發展成小膽管周圍纖維組織增生和小葉間膽管萎縮，數目減少。病人血中抗線粒體抗體、抗小膽管抗體檢出率高，免疫球蛋白濃度高。
（2）滑面內質網功能障礙膽固醇先在肝細胞滑面內質網中羥化，再在線粒體中進行側鏈氧化，生成游離型初級膽汁酸（primary bile acibs），其中主要是三羥基的膽酸（cholic acid）和二羥基的鵝脫氧膽酸（lithochocholic acid）很少。游離型膽汁酸再與牛磺酸或甘氨酸結合，形成結合型初級膽汁酸（如牛磺膽酸或甘氨膽酸、牛磺鵝脫氧膽酸或甘氨鵝脫氧膽），與膽紅素、膽固醇形成親水性強的乳粒，分泌入毛細膽管，經膽管排入腸道。膽汁酸鹽在腸內受細菌作用，水解脫羥，成為次級膽汁酸（secondary bile acids），例如牛磺膽酸變為脫氧膽酸（deoxycholicacid），甘氨鵝脫氧膽酸變為石膽酸，然后被重吸收入肝，再經過羥化生成膽酸和鵝脫氧膽酸（圖15－7）。
肝細胞主動分泌膽汁酸鹽，使毛細膽管內滲透壓升高，使水和電解質進入毛細膽管，因此膽汁酸鹽是決定毛細膽管膽汁流量的重要因素，這部分膽汁稱為“膽鹽依賴性膽流”（bile saltdependent bile flow, BSDF）。滑面內質網質損，羥化膽固醇功能降低，此時膽固醇直接經側鏈氧化而生成大量的石膽酸；從腸道重吸收入肝的石膽酸也增多，而在肝內又不能再羥化，因而在細胞內石膽酸過多。膽汁酸為兩親性化合物，一端為極性基團（-0H等），另一端為非極性基團（CH等），膽酸和鵝脫氧膽酸含羥基較多，極性較高，與膽紅素和膽固醇形成的乳粒親水性強，較易通過毛細膽管微絨毛分泌入毛細膽管，而石膽酸的羥基少，極性低，與膽紅素和膽固醇形成的乳粒親水性差，在毛細膽管微絨毛內發生淤積，滲透活性降低，從而使膽鹽依賴性膽流減少，引起肝內膽汁淤積。
（3）毛細膽管內膽流受到抑制膽鹽分泌可以帶動水分流入毛細血管，這是推動毛細膽管內膽管內膽汁流動的一個因素。但是，在毛細膽管內膽汁流動率中還有40－70％是由另外的因素推動的，叫做“不依賴于膽鹽的膽流（bile salt independent bile flow, BSIF）。BSIF在毛細膽管的膽汁流中似有更重要作用。實驗證明，氨丙嗪、雌激素、特別是炔雌醇可抑制BSIF。凡能抑制細胞質膜Na+-K+-ATP酶的物質（如毒毛旋花苷），可抑制BSIF。氯丙嗪和炔雌醇（避孕藥）在人可引起肝內膽汁淤積，可能是通過抑制Na+-K+-ATP酶而起作用的。
圖15－7 膽汁酸的生成和肝腸循環
正常石膽酸生成很少，結合石膽酸約占結合型膽汁酸總量的1－2％，滑面內質網功能障礙時，石膽酸生成增多。
（4）微絲的功能降低毛細膽管微絨毛中有豐富的微絲，其中含有肌動蛋白樣的收縮蛋白。微絲在膽汁分泌中的重要性可用下述實驗說明；用細胞松弛素（選擇性地降低微絲的功能）灌流大鼠肝臟1小時，膽汁流量減少50％，灌流2小時，膽流完全停止，微絲的作用大概是通過它的收縮、松弛，使微絨毛變形，毛細膽管擴張或縮小，從而推動膽汁流動。
各種原因引起的肝內膽汁淤積，幾乎無例外地都有毛細膽管微絨毛的形態變化，如腫脹、變形、數目減少等。
由于肝細胞膽汁分泌障礙，發生肝內膽汁淤積，膽汁則從肝細胞彌散入血，造成肝內膽汁淤積性黃疸（圖15－8），血液中膽汁酸鹽增多。其膽色素代謝變化：血清結合膽紅素明顯增多，膽紅素定性試驗直接陽性反應；糞和尿內尿（糞）膽素元減少；尿內膽紅素陽性。除膽紅素代謝變化外，絕大多數病人血清鹼性磷酸酶顯著升高，還有其它肝功能損害的變化。
2．膽汁由膽管排入腸道受阻—阻塞性黃疸
常見于膽道結合、蛔蟲、腫瘤或膽管炎，使膽道狹窄或阻塞。膽汁排入腸道受阻，阻塞上部的膽管內則有大量的膽汁淤積，膽管擴張，壓力升高，膽汁通過破裂的小膽管和毛細膽管而流入組織間隙和血竇，引起血內膽紅素增多（膽汁酸鹽也進入血循環），產生黃疸（圖15－6，15－8）。
阻塞性黃疸（obstructive jaundice）的膽色素代謝特點和肝內膽汁淤積性黃疸很難加以區別（表15－2），都表現為血清結合膽紅素明顯增多，尿內膽紅素陽性，尿和糞內尿（糞）膽素元減少，如膽道完全阻塞，尿（糞）膽素元可以沒有，但是阻塞上部膽道有感染，結合膽紅素可被細菌還原為尿（糞）膽素元，吸收入血由腎臟排出。由于對這兩種黃疸治療不同，必須認真加以區別，肝內膽汁淤積性黃疸，除膽色素代謝障礙外，往往有其它肝功能的損害。另外，肝臟穿剌取活組織檢查和膽道造影，對確定診斷有較大的幫助。
圖15－8 結合型膽紅素返流入血機理
……未結合膽紅素
——結合膽紅素
M：滑面內質網，L：溶酶體，G：Golgi（高爾基）氏器
1.肝細胞之間的橋粒體受破壞，毛細膽管內膽汁流入狄氏腔和血竇。
2.小膽管破裂，膽汁流入組織間隙，再吸收入血。
3.肝膽汁分泌方向發生改變，由肝細胞分泌入狄氏腔和血竇。
肝內膽汁淤積和阻塞性黃疸時，不僅血清結合膽紅素增加，膽汁酸鹽在血液中也大量增加。膽汁酸鹽可剌激皮膚感覺神經，引起搔癢；通過對迷走神經作用而引起心動徐緩，血壓降低。膽汁酸鹽也有抑制腦的呼吸作用，表現為疲倦，精神不振。
膽汁酸鹽排入腸道減少，可引起脂肪消化吸收不良，維生素K等脂溶性維生素吸收減少。正常凝血酶原和凝血因子Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ的生成需要有維生素K參與，如果維生素K缺乏，上述凝血因子的谷氨酸殘基不能羥化成γ-羧基谷氨酸殘基，就不能Ca++結合參與凝血過程，而使血液凝固性降低。
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