妊娠期急性脂肪肝
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妊娠期急性脂肪肝又稱產(chǎn)科急性假性黃色肝萎縮，是妊娠晚期特有的致命性少見疾病。該病起病急驟，病情變化迅速，臨床表現(xiàn)與暴發(fā)性肝炎相似，既往文獻(xiàn)報(bào)道母兒死亡率分別為75%和85%，但如能做到早期診斷、早期治療、及時終止妊娠，可降低母親死亡率，嬰兒死亡率可降至58.3%。
目錄 |
妊娠期急性脂肪肝的病因
(一)發(fā)病原因
AFLP的病因不明，由于AFLP發(fā)生于妊娠晚期，且只有終止妊娠才有痊愈的希望，故推測妊娠引起的激素變化，使脂肪酸代謝發(fā)生障礙，致游離脂肪酸堆積在肝細(xì)胞和腎、胰、腦等其他臟器造成多臟器損害。近年來已有多例復(fù)發(fā)病例和其子代有遺傳缺陷報(bào)道，故有人提出可能是先天遺傳性疾病。此外病毒感染、中毒、藥物(如四環(huán)素)、營養(yǎng)不良、妊娠期高血壓疾病等多因素對線粒體脂肪酸氧化的損害作用可能也有關(guān)。
(二)發(fā)病機(jī)制
AFLP的主要病理改變是肝細(xì)胞內(nèi)大量的脂肪微滴浸潤，肝臟的總體結(jié)構(gòu)不發(fā)生改變，肝細(xì)胞腫脹，胞質(zhì)內(nèi)充滿脂肪滴，脂肪滴微小，并且在胞漿中圍繞在胞核的周圍，HE染色組織切片上見許多獨(dú)特的空泡。進(jìn)一步發(fā)展見少量的、大片的脂肪空泡(圖1)，可能與脂肪變性有關(guān)，但炎癥壞死不明顯。用特殊脂肪油紅O染色，細(xì)胞中的脂肪小滴可見特殊染色，陽性率更高。病情開始在肝小葉中心帶和中間帶，以后發(fā)展到門脈區(qū)的肝細(xì)胞。病情進(jìn)一步惡化，腎臟、胰腺、腦組織等臟器均有微囊樣脂肪變性。
由于膽小管阻塞或肝內(nèi)膽汁堆積，約40%的妊娠期脂肪肝存在膽汁淤積的組織學(xué)特點(diǎn)。炎癥雖然不是AFLP的獨(dú)特表現(xiàn)，但也很常見(50%)。嚴(yán)重的AFLP可表現(xiàn)為稀疏的小片狀壞死，但不是大片的、全小葉的壞死。當(dāng)組織學(xué)改變不典型時要與肝炎鑒別。
電鏡檢查細(xì)胞核位于細(xì)胞的中央，周圍充滿脂肪滴。線粒體腫脹，基質(zhì)的密度增加。脂肪滴由游離脂肪酸組成，不是三酰甘油。分娩結(jié)束后肝臟的病理改變迅速改善，無后遺癥，不會發(fā)展為肝硬化。
妊娠期急性脂肪肝的癥狀
起病初期僅有持續(xù)性惡心、嘔吐、乏力、上腹痛或頭痛，數(shù)天至1周出現(xiàn)黃疸且進(jìn)行性加深，常無瘙癢。腹痛可局限于右上腹，也可呈彌散性。常有高血壓、蛋白尿、水腫，少數(shù)人有一過性多尿和煩渴，如不分娩病情繼續(xù)進(jìn)展，出現(xiàn)凝血功能障礙(皮膚瘀點(diǎn)、瘀斑、消化道出血、齒齦出血等)、低血糖、意識障礙、精神癥狀及肝性腦病、尿少、無尿和腎功能衰竭，常于短期內(nèi)死亡。
AFLP易發(fā)生于妊娠晚期，初產(chǎn)婦、妊高征、多胎是AFLP的高危因素，一半以上的AFLP伴有妊高征。診斷除根據(jù)病史、臨床特點(diǎn)外，可參考輔助檢查，確診則依賴于組織學(xué)檢查。
妊娠期急性脂肪肝的診斷
妊娠期急性脂肪肝的檢查化驗(yàn)
1.血常規(guī)：外周血白細(xì)胞計(jì)數(shù)升高，可達(dá)(15.0～30.0)×109/L，出現(xiàn)中毒顆粒，并見幼紅細(xì)胞和嗜堿性點(diǎn)彩紅細(xì)胞;血小板計(jì)數(shù)減少，外周血涂片可見肥大血小板。
2.血清總膽紅素中度或重度升高，以直接膽紅素為主，一般不超過200μmol/L;血轉(zhuǎn)氨酶輕度或中度升高，ALT不超過300U/L，有酶-膽分離現(xiàn)象;血堿性磷酸酶明顯升高;血清白蛋白偏低，β脂蛋白升高。
3.血糖可降至正常值的l/3～1/2，是AFLP的一個顯著特征;血氨升高，出現(xiàn)肝性腦病時可高達(dá)正常值的10倍。
5.血尿酸、肌酐和尿素氮均升高。尤其是尿酸的增高程度與腎功能不成比例，有時高尿酸血癥可在AFLP臨床發(fā)作前即存在。
6.尿蛋白陽性，尿膽紅素陰性。尿膽紅素陰性是較重要的診斷之一，但尿膽紅素陽性不能排除AFLP。
1.影像學(xué)檢查 B超見肝區(qū)的彌漫性高密度區(qū)，回聲強(qiáng)弱不均，呈雪花狀，有典型的脂肪肝波形。CT及MRI檢查可顯示肝內(nèi)多余的脂肪，肝實(shí)質(zhì)呈均勻一致的密度減低。
2.病理學(xué)檢查 是確診AFLP的唯一方法，可在B超定位下行肝穿刺活檢。
(1)光鏡觀察：肝組織學(xué)的典型改變?yōu)?a href="/w/%E8%82%9D%E5%B0%8F%E5%8F%B6" title="肝小葉">肝小葉結(jié)構(gòu)正常，肝細(xì)胞彌漫性、微滴性脂肪變性，肝細(xì)胞腫大，以小葉中央靜脈附近的肝細(xì)胞多見;胞質(zhì)內(nèi)散在脂肪空泡，胞核仍位于細(xì)胞中央，結(jié)構(gòu)不變;可見膽汁淤積，無炎性細(xì)胞浸潤。HE染色下，肝細(xì)胞呈氣球樣變，是本病最早的形態(tài)學(xué)改變，肝竇內(nèi)可見嗜酸性小體。如肝細(xì)胞受損嚴(yán)重，則出現(xiàn)明顯的壞死和炎癥反應(yīng)。
(2)電鏡檢查：電鏡下可見線粒體明顯腫大，出現(xiàn)破裂、疏松和嵴減少，并見類結(jié)晶包涵體?；婧?a href="/w/%E7%B2%97%E9%9D%A2%E5%86%85%E8%B4%A8%E7%BD%91" title="粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)">粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)、高爾基體內(nèi)充滿脂質(zhì)而膨脹。
妊娠期急性脂肪肝的鑒別診斷
1.急性重癥病毒性肝炎 肝臟衰竭是急性重癥病毒性肝炎的主要表現(xiàn)，臨床上與AFLP極為相似，應(yīng)特別注意鑒別。急性重癥病毒性肝炎的血清免疫學(xué)檢查往往陽性(包括肝炎病毒的抗原和抗體檢測);轉(zhuǎn)氨酶極度升高，往往>1000U/L;尿三膽陽性。血尿酸升高不明顯，白細(xì)胞計(jì)數(shù)正常，腎功能異常出現(xiàn)較晚。外周血涂片無幼紅細(xì)胞及點(diǎn)彩細(xì)胞。肝組織學(xué)檢查見肝細(xì)胞廣泛、大片狀壞死，肝小葉結(jié)構(gòu)破壞。
2.妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥 妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥表現(xiàn)為瘙癢、轉(zhuǎn)氨酶升高、黃疸、膽汁酸升高;而AFLP無瘙癢和膽汁酸的升高。妊娠期膽汁淤積癥的組織學(xué)改變主要是肝小葉中央毛細(xì)膽管中膽汁淤積，胎盤組織亦有膽汁沉積;而AFLP的肝細(xì)胞主要是脂肪小滴浸潤，胎盤無明顯改變。
3.妊高征肝損和HELLP綜合征 AFLP的腎曲小管上皮細(xì)胞有游離脂肪酸沉積，腎曲小管的重吸收障礙，導(dǎo)致水鈉滯留，出現(xiàn)惡心嘔吐、高血壓、蛋白尿、水腫等，類似于妊高征的表現(xiàn);同時重癥的妊高征亦可出現(xiàn)肝功能、腎功能和凝血功能的障礙;當(dāng)妊高征進(jìn)一步發(fā)展，出現(xiàn)HELLP綜合征時，其臨床表現(xiàn)和實(shí)驗(yàn)室檢查與AFLP十分相似。兩者之間的鑒別一定要引起臨床重視。妊高征先兆子癇和HELLP綜合征極少出現(xiàn)低血糖和高血氨，這不僅是重要的鑒別要點(diǎn)，而且是AFLP病情嚴(yán)重程度的標(biāo)志，預(yù)示肝臟衰竭和預(yù)后不良。肝區(qū)超聲和CT檢查對鑒別診斷有幫助，但明確診斷只能依靠肝組織活檢。妊高征先兆子癇很少出現(xiàn)肝功能衰竭和肝性腦病，肝臟組織學(xué)檢查示門脈周圍出血，肝血竇中纖維蛋白沉積，肝細(xì)胞壞死;肝組織可見炎性細(xì)胞浸潤。肝組織的免疫組化檢查，腫瘤壞死因子(TNF)和嗜中性彈性蛋白酶的染色十分明顯。
有時兩者的臨床表現(xiàn)十分類似，且二者可能同時存在，臨床鑒別十分困難。由于兩者的產(chǎn)科處理一致，均為加強(qiáng)監(jiān)測和及早終止妊娠，因此臨床鑒別不是主要矛盾。
妊娠期急性脂肪肝的并發(fā)癥
AFLP時死產(chǎn)、死胎、早產(chǎn)及產(chǎn)后出血多見。少數(shù)病人還可出現(xiàn)胰腺炎和低蛋白血癥。
妊娠期急性脂肪肝的西醫(yī)治療
(一)治療
處理時期的早晚與本病的預(yù)后密切相關(guān)，保守治療母嬰死亡率極高，應(yīng)盡可能早期行肝穿刺確診。到臟器衰竭后有出血傾向時做肝穿刺危險(xiǎn)不宜進(jìn)行。確診后應(yīng)迅速分娩和給予最大限度的支持治療。
1.一般治療 臥床休息，給予低脂肪、低蛋白、高碳水化合物，保證足夠熱卡，靜滴葡萄糖糾正低血糖;注意水電解質(zhì)平衡，糾正酸中毒。
2.換血或血漿置換 國外使用3倍于血容量的血換血，配以血液透析，對1例AFLP多臟器衰竭患者治療獲得成功。血漿置換治療可清除血液內(nèi)的激惹因子，增補(bǔ)體內(nèi)缺乏的凝血因子，減少血小板聚集，促進(jìn)血管內(nèi)皮修復(fù)，此治療方法國外多用，并取得較好療效。
3.成分輸血 大量冰凍新鮮血漿治療可獲得血漿置換療法類似效果。可根據(jù)情況給予紅細(xì)胞、血小板、人血白蛋白、新鮮血等。
4.保肝治療 維生素C、支鏈氨基酸(六合氨基酸)、三磷腺苷(ATP)、輔酶A等。
5.腎上腺皮質(zhì)激素 短期使用以保護(hù)腎小管上皮，宜用氫化可的松每天200～300mg靜滴。
6.其他 根據(jù)病情應(yīng)用抗凝劑和H2受體阻滯劑，維持胃液pH>5，不發(fā)生應(yīng)激性潰瘍。腎功能衰竭利尿無效后可透析療法、人工腎等治療。使用對肝功能影響小的抗生素，如氨芐西林6～8g/d，防治感染。
7.產(chǎn)科處理 AFLP一旦確診或被高度懷疑時，無論病情輕重、病情早晚，均應(yīng)盡快終止妊娠，理由如下：
(1)本病可迅速惡化，危及母胎生命。
(2)AFLP迄今尚無產(chǎn)前康復(fù)的先例，大多數(shù)患者的肝功能在產(chǎn)后迅速改善，且只有在產(chǎn)后才開始改善。立即分娩的措施已使母兒存活率明顯升高。
(3)本病發(fā)生于近足月，分娩對胎兒影響不大。當(dāng)AFLP與暴發(fā)性肝炎不能鑒別時，早期終止妊娠可改善前者的預(yù)后，也不會使后者的預(yù)后更加惡化。
終止妊娠的方式是經(jīng)剖宮產(chǎn)，還是經(jīng)陰道分娩，目前尚無一致意見。一般認(rèn)為宮頸條件差或胎位異常者，因力求迅速分娩，多采用剖宮產(chǎn)，術(shù)中采取局麻或硬膜外麻醉，不用全麻以免加重肝損害。若胎死宮內(nèi)，宮頸條件差，短期不能經(jīng)陰道分娩的也應(yīng)行剖宮產(chǎn)分娩。剖宮產(chǎn)時如凝血機(jī)制障礙，出血不止經(jīng)用宮縮劑等保守治療無效者，應(yīng)行次全子宮切除。術(shù)后禁用鎮(zhèn)靜、止痛劑。若條件許可，胎盤功能好，引產(chǎn)陰道分娩的結(jié)果也較好。
產(chǎn)后仍需支持療法，應(yīng)用廣譜抗生素預(yù)防感染。注意休息，不宜哺乳。經(jīng)上述治療，多數(shù)產(chǎn)婦病情改善，預(yù)后良好。肝臟損害一般在產(chǎn)后4周能康復(fù)，無慢性肝病后遺癥。少數(shù)患者雖經(jīng)迅速終止妊娠及上述各種方法治療，病情繼續(xù)惡化的，可考慮肝臟移植。文獻(xiàn)報(bào)道對不可逆肝衰者，肝移植確能提高生存率。
(二)預(yù)后
據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，1970年前的AFLP的孕產(chǎn)婦死亡率高達(dá)92%，1980年前的孕產(chǎn)婦死亡率為80%。近10年來AFLP的預(yù)后明顯改善，有文獻(xiàn)報(bào)道低于10%，降低孕產(chǎn)婦死亡率的關(guān)鍵是早期診斷和及時終止妊娠。大部分孕婦終止妊娠后迅速改善，無明顯后遺癥。但也有報(bào)道出血性休克后出現(xiàn)持續(xù)性昏迷和垂體功能低下等后遺癥，有1例尿崩癥。
一般認(rèn)為AFLP患者再次妊娠不會復(fù)發(fā)，文獻(xiàn)報(bào)道至少有25例AFLP患者再次妊娠不會復(fù)發(fā)，17例有一次正常妊娠，4例有二次正常妊娠。但目前認(rèn)為AFLP有復(fù)發(fā)可能，從1990年以來，至少有6例復(fù)發(fā)的報(bào)道。第1例的二次AFLP均通過肝活檢證實(shí)。第2例的前兩次妊娠發(fā)生AFLP，因剖宮產(chǎn)終止妊娠新生兒存活，但于6個月時死亡。尸體解剖發(fā)現(xiàn)新生兒肝臟脂肪變性，自由脂肪酸的β氧化能力缺乏。第三次妊娠無AFLP，但新生兒也因自由脂肪酸β氧化能力缺乏而死亡。第3例胎因AFLP發(fā)生死胎。5年后第二次妊娠，于妊娠36周發(fā)生AFLP，急診剖宮產(chǎn)，母兒預(yù)后良好。其他3例的AFLP復(fù)發(fā)的病例，母兒的預(yù)后均良好。因此，有AFLP史的孕婦要告知復(fù)發(fā)的可能，在以后的妊娠中一定要加強(qiáng)臨床和實(shí)驗(yàn)室的監(jiān)測。在原發(fā)和復(fù)發(fā)的AFLP中，首發(fā)癥狀往往十分相似。
直到1985年，圍生兒的死亡率為50%左右。早期終止妊娠可以大大改善圍生兒預(yù)后，一般認(rèn)為存活的新生兒的預(yù)后良好。由于考慮到AFLP與遺傳有關(guān)，因此AFLP孕婦分娩的新生兒要密切隨訪，是否存在先天性的肝酶缺乏，影響線粒體的自由脂肪酸的β氧化能力。行皮膚成纖維細(xì)胞培養(yǎng)可以確診。
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