史-約綜合征
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1922年，首先由Stevens和Johnson對史-約綜合征即“Stevens-Johnson綜合征”進行了詳細地描述。該綜合征是一種累及皮膚和黏膜的急性水皰病變。
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史-約綜合征的病因
(一)發病原因
Stevens-Johnson綜合征的發生與多種因素有關，如全身用藥、局部用藥、感染、惡性腫瘤和膠原血管性疾病等。
(二)發病機制
在Stevens-Johnson綜合征中，引起免疫反應的誘導因素尚不明確。雖然藥物在Stevens-Johnson綜合征的發生中起著重要作用，但其臨床特點和實驗研究并不支持它是一種速發型超敏反應。感染因素在其發病機制中的作用也尚未確定。
Stevens-Johnson綜合征的急性期，可出現OKT4 細胞的大量刪除現象。毒性表皮壞死溶解型Stevens-Johnson綜合征皮膚的主要浸潤細胞就是OKT4亞群。Langerhans細胞也可能起到抗原遞呈細胞的作用或者是產生某些淋巴因子，而這些淋巴因子趨化T輔助細胞進入這些部位。毒性表皮壞死溶解型Stevens-Johnson綜合征患者水皰內液體中的CD8淋巴細胞數量明顯增加。這些淋巴細胞缺乏CD45RA而具有高水平CD29，這表明它們是致敏性細胞毒性T細胞，可能是重要的調節細胞和效應細胞。IFN-γ1b可能具有促進多形性紅斑形成的作用，針對抗原刺激而產生的IFN-γ可以促進細胞黏附分子的表達，而這些細胞黏附分子能夠使殺傷性T細胞與表皮細胞相結合。
毒性表皮壞死溶解型Stevens-Johnson綜合征患者的HLA-B12的陽性率明顯增高。在磺胺類藥物相關性毒性表皮壞死溶解患者，HIA-B12、HLA-DR7和HLA-A29的出現率顯著上升。目前還難以確定毒性表皮壞死溶解是否與遺傳因素有關系。
史-約綜合征的癥狀
多形性紅斑型Stevens-Johnson綜合征的臨床表現多種多樣，但一名患者只有一種表現。局部病變的直徑常<3cm，所累及的皮膚區域不超過20%。該型病變發病突然，常出現在手腳的背側和前臂、腿、腳掌、足底表面。其早期表現為環形紅斑和丘疹，并能繼發靶器官的損傷。某些損傷能夠相互融合成囊泡或水皰，也可出現蕁麻疹斑。這種病變的持續時間通常不會超過4周。全身性癥狀包括發熱、咽痛、不適、關節痛和嘔吐。水皰性病變可累及口咽部黏膜、結膜、生殖器黏膜、唇、內臟。多形性紅斑型Stevens-Johnson綜合征病變所累及的皮膚面積小于20%。
毒性表皮壞死溶解型Stevens-Johnson綜合征的前驅癥狀包括不適、發熱、結膜和皮膚的燒灼感。出疹常呈麻疹樣，而且可累及面部和肢端。病變在后期可以相互融合，從而導致大的水皰形成和皮膚剝脫。毒性表皮壞死溶解的特點是皮膚的受損面積超過20%。口腔黏膜、唇黏膜、生殖器黏膜和結膜也可受累。還可出現發熱、白細胞增多、腎功能衰竭、肺栓塞、胃腸道出血、膿毒血癥等現象。
1.眼部早期表現 Stevens-Johnson綜合征時可發生非特異性結膜炎，但結膜炎常出現在皮膚受累之前，15%～75%的Stevens-Johnson綜合征患者還會發生雙側卡他性、化膿性和假膜性結膜炎。另外可有嚴重的前葡萄膜炎。在該綜合征的急性期可出現角膜潰瘍，其持續時間一般為2～4周。Stevens-Johnson綜合征僅累及單眼的病例較少見。
2.慢性眼病 由于炎癥反應的存在，在慢性期常有結膜瘢痕形成。在球結膜和瞼結膜發生粘連時，可出現眼眶囊腫。結膜杯狀細胞破壞所引起的淚道瘢痕化可能導致淚膜異常。如果患者沒有淚道瘢痕化，那么可能出現畏光。這些患者的淚膜異常多由黏液層缺乏、角膜干燥所引起。瞼內翻和倒睫能夠引起角膜上皮缺損。角膜病變不是急性炎癥的初期表現，而是杯狀細胞功能障礙、倒睫和干眼癥所引起的。
3.繼發性眼部表現 少數的Stevens-Johnson綜合征患者可出現與倒睫、瞼內翻、角結膜炎和瞼緣炎無關的繼發性結膜炎癥。這種結膜炎可持續8天～5周。
史-約綜合征的診斷
史-約綜合征的檢查化驗
1.可行HLA-B12、HLA-DR7、HLA-A29相關的實驗室檢查，以資與毒性表皮壞死溶解型Stevens-Johnson綜合征相鑒別。
2.眼部的組織病理學改變 多形性紅斑型Stevens-Johnson綜合征患者急性期眼部可出現非特異性的炎癥反應。同時可發生廣泛的小動脈和小靜脈壞死，伴有膠原的纖維素樣變性。在疾病的慢性期，角膜、結膜和眼瞼的瘢痕化比較明顯。Stevens-Johnson綜合征的結膜活檢發現存在杯狀細胞缺失的現象。在Stevens-Johnson綜合征的急性期是以非特異性炎癥細胞浸潤為特征的，可累及結膜的上皮下層。在上皮下的微血管內發現存在循環免疫復合物。在Stevens-Johnson綜合征時可有基底部上皮細胞的增殖，而且結膜細胞增殖的程度與疾病的嚴重程度有一定的關系。
3.皮膚的病理學改變 多形性紅斑可發生表皮與基底膜分離的現象，也可有內皮水腫、淋巴細胞-組織細胞的血管周圍浸潤出現。在藥物關聯性Stevens-Johnson綜合征還可出現嗜酸性粒細胞的增加。毒性表皮壞死溶解型Stevens-Johnson綜合征與多形性紅斑型Stevens-Johnson綜合征的病理學改變相似。真皮血管可出現明顯的內皮水腫現象。最先出現的改變是真皮表皮接合部的空泡樣改變，并可進一步發展成真皮表皮分離和表皮下水皰形成。真皮層的主要炎癥細胞能夠誘導輔助性T淋巴細胞亞群。免疫球蛋白和補體的沉積并不顯著。
無特殊輔助檢查。
史-約綜合征的鑒別診斷
1.急性眼-皮膚病變 葡萄球菌感染燙傷綜合征容易與毒性表皮壞死溶解型Stevens-Johnson綜合征相混淆。由于這兩種疾病的治療及預后有明顯區別，所以其鑒別診斷就非常重要。葡萄球菌感染燙傷綜合征常發生在兒童。臨床上這種患者的皮膚壓痛明顯而全身毒性癥狀不明顯。葡萄球菌感染燙傷綜合征患者的表皮能夠迅速再生，并恢復其屏障功能。未發現有黏膜損傷，且表皮的剝脫僅限于表層。該疾病的起因是由于葡萄球菌釋放某種毒素，而這種毒素能夠引起表皮的損害。對于葡萄球菌感染燙傷綜合征，可以使用適當的抗生素來治療。
毒性表皮壞死溶解Stevens-Johnson綜合征還要與中毒性休克、川崎病、Leiner病和繼發于其他疾病的紅皮病相鑒別。另外還要注意熱燒傷或中毒所引起的接觸性皮炎。
2.慢性眼部病變 毒性表皮壞死溶解型Stevens-Johnson綜合征與瘢痕性類天皰瘡非常相似。瘢痕性類天皰瘡患者的瞼球粘連比較常見，而Stevens-Johnson綜合征則比較少見。在毒性表皮壞死溶解型Stevens-Johnson綜合征的慢性期，典型皮膚病變有助于其診斷。在Stevens-Johnson綜合征，眼部黏膜可出現與瘢痕性類天皰瘡相似的慢性瘢痕，而且其持續的最長時間可達31年。瘢痕性類天皰瘡患者的黏膜活檢可發現基底膜的線狀免疫沉著物。
慢性眼部病變的鑒別診斷還包括由細菌、藥物、變應原、化學燒傷、維生素A缺乏等引起的慢性角結膜炎和沙眼等。仔細詢問病史有助于與Stevens-Johnson綜合征的鑒別診斷。
史-約綜合征的并發癥
可以并發嚴重的前葡萄膜炎、角膜潰瘍、瞼內翻、瞼球粘連、角膜血管化和淚膜不穩定等。
史-約綜合征的預防和治療方法
無特殊有效的預防手段。
史-約綜合征的西醫治療
(一)治療
1.全身性治療 毒性表皮壞死溶解型Stevens-Johnson綜合征的治療比較困難。這種患者的病變較嚴重且需要特殊的護理和藥物治療，特別關鍵的是對體液平衡、呼吸功能、營養狀態的監護和病變部位的細致護理。這種患者應當送到重癥監護病房治療。維持患者的體液平衡也是至關重要的。
50%以上的毒性表皮壞死溶解患者死于膿毒血癥，因此炎癥的控制是十分關鍵的。一般認為對培養陽性的膿毒血癥患者應根據藥物敏感試驗的結果選擇抗生素。局部的脫落皮膚可使用硝酸銀溶液濕敷。生物性覆蓋物如尸體皮膚、豬皮、羊膜在局部的遮蓋能夠起到減輕疼痛、預防感染的作用。
糖皮質激素在Stevens-Johnson綜合征毒性表皮壞死溶解患者的應用，目前尚有爭議。某些研究結果表明，高劑量的糖皮質激素可能會改善壞死溶解，并促進患者的痊愈。全身應用糖皮質激素的劑量可達：潑尼松40mg/d或甲潑尼龍750mg/d。由于缺乏糖皮質激素療效的確切證據，所以另外一些學者認為對皮膚病變嚴重的病例不應使用糖皮質激素，而且糖皮質激素并不能影響患者的預后。某些患者甚至在使用糖皮質激素后可能出現病情惡化的現象。
Stevens-Johnson綜合征毒性表皮壞死溶解的病程變化較大，因此也使得糖皮質激素的使用更加困難。由于激素應用存在各種并發癥如感染、胃腸道出血、創口愈合不良、病程延長和膿毒敗血癥，所以糖皮質激素在重癥Stevens-Johnson綜合征毒性表皮壞死溶解患者的應用要具體情況具體分析。
2.眼部治療 在Stevens-Johnson綜合征的急性期，應保持眼部清潔。這包括結膜囊的頻繁平衡鹽液沖洗和預防性的抗生素使用。另外，人工淚液的頻繁點眼也有利于維持角膜上皮的完整性。對Stevens-Johnson綜合征引起的前葡萄膜炎可考慮使用環磷酰胺。
局部應用糖皮質激素的意義目前尚未確定，常在出現繼發感染時應用。糖皮質激素的應用可能會減輕瞼球粘連，能夠起到減輕炎癥的作用。對于糖皮質激素的應用，應當慎重并密切觀察其并發癥的發生。如果出現角膜炎癥，應進行病原體培養并選用有效的抗生素。局部應用環孢素的療效尚未確定。
如果出現角膜穿孔，可考慮進行板層角膜移植或穿透性角膜移植。在急性期，也可以使用結膜瓣來覆蓋眼表面。并可嘗試進行瞼球粘連的分離，但瞼球粘連容易反復發生。可以使用Saran繃帶或瞼球粘連環與繃帶式角膜接觸鏡聯合應用來預防瞼球粘連。另外，還可以使用塑料繃帶。可使用褥式縫合將Saran繃帶固定于結膜穹隆部。塑料繃帶可一直使用到急性期結束，其在小兒的耐受性要高于瞼球粘連環和繃帶式角膜接觸鏡。
3.慢性眼部疾病的治療 慢性Stevens-Johnson綜合征毒性表皮壞死溶解的處理比較困難，而倒睫更加難以處理。醫生可通過拔除、冷凍、氬激光、電解、瞼板切開術來破壞睫毛。瞼緣的-20℃～-30℃冷凍能夠破壞80%以上的睫毛。醫生可以將探頭放置在瞼緣后2～3mm的結膜部位，組織達到適宜溫度所需要的時間為40～60s。兩次冷凍之間應該間隔一段時間的解凍期。
瘢痕性瞼內翻和結膜的表皮化能夠導致角膜受損。為矯正瞼內翻，可行內翻矯正聯合黏膜移植。慢性期可能會出現鼻淚管阻塞、淚道阻塞和淚道狹窄，而有時這些可阻止干眼癥的出現而不需要糾正。有時還可出現淚囊炎或淚溢現象，這時需要進行硅膠管淚道插入和淚囊鼻腔吻合術。
Stevens-Johnson綜合征毒性表皮壞死溶解患者在結膜瘢痕和淚小管瘢痕后發生干燥性角膜結膜炎時，可使用適當的人工淚液來處理。醫生可選用不含防腐劑的甲基纖維素制劑點眼，因為防腐劑可能會加重某些患者的干眼癥。
局部應用糖皮質激素有助于控制炎癥、預防進一步的瞼球粘連。某些黏膜溶解劑如N-乙酰半胱氨酸能夠抑制黏液絲形成和異常的黏液分泌。另外，外側和內側瞼緣縫合術能夠通過減少有效的眼表蒸發面積來改善眼部癥狀。繃帶式角膜接觸鏡有助于保護角膜，預防永久性角膜上皮缺損。由于這些患者的眼表條件差、黏蛋白分泌減少，所以醫生應密切觀察其有無接觸鏡緊貼綜合征(tight lens syndrome)的出現。繃帶式角膜接觸鏡容易引起感染性角膜炎。
局部及全身性應用的維生素A能夠改善Stevens-Johnson綜合征兒童患者的眼表面狀況，從而具有一定的治療作用。在局部應用維生素A類物質(retinoid)后患者可出現癥狀減輕、視力提高，孟加拉紅染色、Schirmer試驗和鱗狀化生都會有所改變。可局部應用0.01%～0.05%的維生素A眼膏2次/d涂眼。維生素A的應用可增加眼部感染和瞼緣炎的發生，為減少其副作用可逐漸減少用量。
在處理由Stevens-Johnson綜合征毒性表皮壞死溶解引起的永久性角膜上皮功能障礙患者時，可行角膜上皮成形術。將受體角膜行淺層切除后，將供體的角膜植片放置在同一位置。這時，角膜上皮細胞就可以延伸并覆蓋受體的角膜和結膜。
一旦上皮生長穩定后，就可以進行Ⅱ期角膜移植以提高視力和去除角膜基質瘢痕。這些患者的主要術后并發癥包括藥物性角膜上皮損傷、倒睫和黏蛋白缺乏。
對那些角膜上皮愈合不良的Stevens-Johnson綜合征患者，可考慮試用人工角膜。人工角膜的主要并發癥包括眼瞼蜂窩織炎、人工角膜脫出、房水滲漏、人工角膜后膜、眼內炎和進行性青光眼等，在選擇該治療方案時應全面考慮其利弊。
(二)預后
Stevens-Johnson綜合征毒性表皮壞死溶解對全身的損害較大，其并發癥可能會終生存在。Stevens-Johnson綜合征毒性表皮壞死溶解的預后與早期的嚴重程度關系密切。為進一步減輕該病對視力的損害，最重要的是防止并發癥的出現。為改善其預后，在皮膚病變早期對眼部進行詳細的檢查是非常必要的。同時，要考慮到其嚴重的并發癥，如倒睫、角膜上皮疾患和繼發性感染。角膜上皮成形術、瞼緣縫合術、無防腐劑人工淚液和矯正倒睫都可能有助于改善該綜合征的預后。
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