質(zhì)子泵
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存在于生物膜，是一種逆著膜兩側(cè)H 的電化學(xué)勢差（△μH ）而主動地運輸H 的膜蛋白。狹義地是指分解ATP而運輸H ，或利用H 流出的能量而合成ATP的H ATPase， H ATPase存在于線粒體及葉綠體中，為活體取得能量的主要手段。廣義地也包括將光能直接轉(zhuǎn)變成運輸質(zhì)子能量的細(xì)菌視紫紅質(zhì)，以及通過電子傳遞的能量運輸質(zhì)子的細(xì)胞色素C氧化酶和NADH－NADP轉(zhuǎn)氫酶等。
可逆性ATP酶，能在外能驅(qū)動下逆濃差轉(zhuǎn)運H+。線粒體內(nèi)膜呼吸鏈中有三個酶復(fù)合體具有質(zhì)子泵功能，能將H+由內(nèi)腔轉(zhuǎn)運到外腔，它們是：細(xì)胞色素c氧化酶、輔酶QH2-細(xì)胞色素c還原酶、NADH-輔酶Q還原酶。細(xì)菌的的質(zhì)膜上普遍有質(zhì)子泵，有的伴有呼吸鏈組分。嗜鹽菌膜上的菌紫質(zhì)（bacteriorhodopsin）受光照驅(qū)動，可將H+運入菌體內(nèi)濃集。
目錄 |
質(zhì)子泵分類
質(zhì)子泵有三類：P-type、V-type、F-type。
1。P-type：載體蛋白利用ATP使自身磷酸化(phosphorylation)，發(fā)生構(gòu)象的改變來轉(zhuǎn)移質(zhì)子或其它離子，如植物細(xì)胞膜上的H+泵,動物細(xì)胞的Na+-K+泵，Ca2+離子泵，H+-K+ATP酶(位于胃表皮細(xì)胞,分泌胃酸)。
2。V-type：位于小泡(vacuole)的膜上，由許多亞基構(gòu)成，水解ATP產(chǎn)生能量，但不發(fā)生自磷酸化，位于溶酶體膜，動物細(xì)胞的內(nèi)吞體，高爾基體的囊泡膜,植物液泡膜上。
3。F-type：是由許多亞基構(gòu)成的管狀結(jié)構(gòu)，H+沿濃度梯度運動，所釋放的能量與ATP合成耦聯(lián)起來，所以也叫ATP合酶(ATP synthase)，F(xiàn)是氧化磷酸化或光合磷酸化偶聯(lián)因子(factor)的縮寫。F型質(zhì)子泵位于細(xì)菌質(zhì)膜，線粒體內(nèi)膜和葉綠體的類囊體膜上，其詳細(xì)結(jié)構(gòu)將在線粒體與葉綠體一章講解。F型質(zhì)子泵不僅可以利用質(zhì)子動力勢將ADP轉(zhuǎn)化成ATP，也可以利用水解ATP釋放的能量轉(zhuǎn)移質(zhì)子。
存在與特點
P型質(zhì)子泵：
特點：轉(zhuǎn)運H+過程涉及磷酸化和去磷酸化
V型質(zhì)子泵：
存在生物：動物細(xì)胞溶酶體膜和植物細(xì)胞液胞膜
特點：轉(zhuǎn)運H+過程不形成磷酸化中間體）
共同的功能：保持細(xì)胞質(zhì)基質(zhì)內(nèi)中性PH和細(xì)胞器內(nèi)的酸性PH
質(zhì)子泵與胃酸分泌
胃液中H+的最大濃度可達(dá)150mmol/L，比血液中H+的濃度高三、四百萬倍，因此，壁細(xì)胞分泌H+是逆著巨大的濃度梯度進(jìn)行的，需要消耗大量的能量，能量來源于氧代謝。泌酸所需的H+來自壁細(xì)胞漿內(nèi)的水。水解離產(chǎn)生H+和OH-，任借存在于壁細(xì)胞上分泌小管膜上的H+、K+-ATP酶的作用，H+被主動地轉(zhuǎn)運入小管腔內(nèi)。壁細(xì)胞分泌小管膜上的H+、K+-ATP酶又稱質(zhì)子泵（proton pump）或稱酸泵。H+-K+交換是壁細(xì)胞質(zhì)子泵區(qū)別于體內(nèi)任何其它細(xì)胞上的質(zhì)子泵的顯著特征。H+、K+-ATP酶每催化一分子的ATP分解為ADP和磷酸所釋放的能量，可驅(qū)動一個H+從壁細(xì)胞漿進(jìn)入分泌小管腔和一個K+從小管腔進(jìn)入細(xì)胞漿。H+的分泌必須在分泌小管內(nèi)存在足夠濃度的K+的條件下才能進(jìn)行。近年來，選拔性干擾胃壁細(xì)胞的H+、K+-ATP酶的藥物已被用來有效地抑制胃酸分泌，成為一代新型的抗潰瘍藥物。已知壁細(xì)胞內(nèi)含有豐富的碳酸酐酶，在它的催化下，由細(xì)胞代謝產(chǎn)生的CO2和由血漿中攝取的CO2可迅速地水合而形成H2CO3，H2CO3隨即又解離為H+和HCO3。這樣，在H+分泌后，留在細(xì)胞內(nèi)的OH-便和由H2CO3解離的H+結(jié)合而被中和，壁細(xì)胞內(nèi)將不致因OH-的蓄積而使pH升高。由H2CO3產(chǎn)生的HCO3則在壁細(xì)胞的底側(cè)膜，與CI-并換而進(jìn)入血液。因此，餐后與大量胃酸分泌的同時，血和尿的 pH往往升高而出現(xiàn)“餐后堿潮”。與HCO3交換而進(jìn)入壁細(xì)胞內(nèi)的CI-則通過分泌小管膜上特異性的CI-通道進(jìn)入小管腔，與H+形成HCI（圖）。
質(zhì)子泵抑制劑
人的胃壁上有刺激h＋分泌的h2受體和專門運輸h＋的質(zhì)子泵，它們各司其職，分泌充足的胃酸以促進(jìn)食物的消化。但由于胃酸的分泌還受到神經(jīng)、內(nèi)分泌等因素的影響，因此胃酸的分泌常會失常，在胃內(nèi)沒有食物的情況下，過量的胃酸分泌使胃一直處于酸性環(huán)境中，長此以往，易引發(fā)胃黏膜潰瘍、糜爛，甚至胃出血。胃酸反流使與胃相毗鄰的食管也難逃厄運，引起以燒心感為主要癥狀的胃食管反流病（gerd）。消化性潰瘍和胃食管反流病都屬于胃酸相關(guān)疾病。治療與胃酸相關(guān)疾病的藥物很多。較早使用的抑酸劑是h2受體拮抗劑（h2ras），如西米替丁、雷尼替丁、法莫替丁等。這些在20世紀(jì)80年代普及的藥物，在當(dāng)時被認(rèn)為可以提供安全、有效的抑酸作用，然而不久就發(fā)現(xiàn)，由于影響h2受體的因素較多，患者個體的差異性較大，在用h2受體拮抗劑治療消化性潰瘍時易出現(xiàn)泌酸反跳現(xiàn)象和耐受性不佳等問題。到20世紀(jì)90年代，科學(xué)家將研究重點集中到了質(zhì)子泵抑制劑（ppi）上。ppi的優(yōu)勢在于它能夠更直接地抑制胃酸分泌的最終環(huán)節(jié)，療效顯著優(yōu)于其他抑酸劑，同時解決了耐受性等諸多問題。
目前市場上存在的ppi類藥品有奧美拉唑、蘭索拉唑、潘妥拉唑、雷貝拉唑，其中以奧美拉唑使用得最為廣泛。這些ppi產(chǎn)品化學(xué)結(jié)構(gòu)相似，作用方式也相似，但由于半衰期不同，臨床療效也不盡相同。ppi的重要特點是作用于激活的質(zhì)子泵以達(dá)到抑酸的目的，能夠全面減輕消化性潰瘍和胃食管反流病的癥狀。但在廣泛的臨床使用后，也暴露了ppi的一些缺點，如使用3天才能達(dá)到最大的抑酸效果，夜間對胃內(nèi)ph控制比較差，而胃食管反流病的癥狀多在夜間發(fā)生。了解了這些局限，在今后10年中，科學(xué)家的研究重點將集中在如何優(yōu)化ppi，達(dá)到更好的抑酸效果，以提高消化性潰瘍、胃食管反流病患者的生活質(zhì)量。迄今發(fā)現(xiàn)至少有3種改善ppi的方法：利用現(xiàn)有配方中消旋物的對映體來改善ppi的生化特點，利用前體藥物改變ppi半衰期，開發(fā)質(zhì)子泵（酸泵）的拮抗劑。
目前包括奧美拉唑在內(nèi)的ppi結(jié)構(gòu)式中均含兩種對映異構(gòu)體，這就像人的兩只手，雖然樣子很像，但結(jié)構(gòu)并不相同，因此功能差異也很顯著。如果能開發(fā)出單純的異構(gòu)體，對抑酸效果有著重要意義。據(jù)悉，第一個單一異構(gòu)體ppi（i—ppi），即奧美拉唑的s－對映體埃索美拉唑已率先問世。在一項雙盲交叉試驗中發(fā)現(xiàn)，與接受奧美拉唑20mg治療的患者相比，接受埃索美拉唑40mg的患者療效更為顯著。所謂用前藥來改變ppi生化特點的方法，簡單地說就是在ppi上添加一個化學(xué)基團(tuán)，構(gòu)成ppi前體，與目前所有質(zhì)子泵抑制劑相比，這種新的化合物會更加穩(wěn)定，能有效延長ppi的釋放，使更多的藥物有更長的時間抑制活化的質(zhì)子泵。質(zhì)子泵拮抗劑的開發(fā)是調(diào)控胃內(nèi)ph研究的另一個熱點。與每天一次用藥的ppi相比，每天用藥兩次的質(zhì)子泵拮抗劑（如咪唑吡啶）起效更快，并且可以更好地控制白天與夜間的胃內(nèi)ph值。
質(zhì)子泵抑制劑的過度使用
研究員：Naunton M, Peterson GM, Bleasel MD.
背景：研究人員對質(zhì)子泵抑制劑的潛在副作用十分關(guān)注，特別是在長期使用時。尤其是質(zhì)子泵抑制劑的有力作用能掩蓋胃癌的特點而延誤診斷，盡管延長暴露可加速胃類癌的生長。
目的：研究澳大利亞塔斯馬尼亞州主要教學(xué)醫(yī)院病人質(zhì)子泵抑制劑的使用，主要確定依照公布的指導(dǎo)方針進(jìn)行治療是否適當(dāng)。
方法：回顧性評價超過7個月時間的服用任何質(zhì)子泵抑制劑的所有住院病人的病歷。同時詢問這些住院病人一系列問題以獲取一些有關(guān)信息，特別是如果或者當(dāng)這些病人進(jìn)行了內(nèi)窺鏡檢查時。
結(jié)果：200例病人（52%男性），平均年齡為69+/-16.4歲。使用質(zhì)子泵抑制劑最常見的指征是急性胃腸道出血(20.9%)，嚴(yán)重難治性潰瘍性食道炎(17.3%)，輕/中度食道反流(17.3%)和難治性消化性潰瘍(11.7%)。許多病人由于“其它”指征使用質(zhì)子泵抑制劑(39.6%)。開質(zhì)子泵抑制劑處方符合澳大利亞藥學(xué)利益計劃所描述的認(rèn)可指征的只占病例的37.1%。開始質(zhì)子泵抑制劑治療前54.1%的病人進(jìn)行了內(nèi)窺鏡檢查，下一個7天內(nèi)對另外12.8%病人進(jìn)行了內(nèi)窺鏡檢查。只有59% 的病人在開始質(zhì)子泵抑制劑治療前進(jìn)行過H2受體拮抗劑治療。更糟的是，只有58.5%的病人在質(zhì)子泵抑制劑治療前使用過H2受體拮抗劑治療輕/中度食道炎。質(zhì)子泵抑制劑治療入院并已接受一種藥物的病人的療程中值為450天。超過半數(shù)的病人同時用其它藥物治療，而這些藥物可以引起或加重胃-食道疾病，18%病人吸煙。
結(jié)論：盡管質(zhì)子泵抑制劑無疑是有效的藥物，對其處方實踐的研究一直提示其在內(nèi)窺鏡檢查前的過度使用，用于不符合批準(zhǔn)標(biāo)準(zhǔn)的病人，用于那些“低強(qiáng)度”藥物對病人癥狀十分有效的指征。這引起經(jīng)濟(jì)和安全方面的關(guān)注，特別是根據(jù)這些藥物可延誤胃癌診斷的提示。
質(zhì)子泵抑制劑市場
20世紀(jì)末是質(zhì)子泵抑制劑開花結(jié)果的年代。洛賽克在全球被廣泛用于治療消化道潰瘍和幽門螺桿菌感染等消化道疾病后，在2000年曾經(jīng)創(chuàng)下62.6億美元的最高峰值。在其豐厚回報的誘惑下，跨國藥企又相繼開發(fā)了蘭索拉唑、雷貝拉唑、泮托拉唑等一系列“同門”，形成了一個紅紅火火的質(zhì)子泵抑制劑市場
全球市場繼奧美拉唑后，泮托拉唑、蘭索拉唑、雷貝拉唑、埃索美拉唑幾個品種紛紛進(jìn)入國內(nèi)市場，替那拉唑、萊米諾拉唑、艾沙拉唑、二硫拉唑是正在開發(fā)的新品種。
2002年，英國阿斯利康公司推出了換代產(chǎn)品埃索美拉唑，同年8月率先在瑞典上市，商品名為“Nexium”。該藥是全球第一個采用氧化合成技術(shù)生產(chǎn)的質(zhì)子泵抑制劑，此項技術(shù)曾獲諾貝爾獎。埃索美拉唑也是全球增長速度最快的質(zhì)子泵抑制劑產(chǎn)品，2005年，Nexium在全球七大處方藥市場銷售額為46.33億美元，2006年同比上一年又增長了11.85%，已達(dá)到了51.82億美元。
2003年，瑞典阿斯利康公司的埃索美拉唑以商品名“耐信”在中國上市后，市場份額一路飆升，2006年已成為我國樣本醫(yī)院中增長率最高的品種，同比上一年增長了163.62%，闖過了5000萬元的大關(guān)。由于其作為奧美拉唑的S-對映體，兩者之間有著極強(qiáng)的替代性，從而成為洛賽克的換代藥物。
然而，泮托拉唑、雷貝拉唑和蘭索拉唑?qū)κ袌龅臎_擊，也侵占了洛賽克（奧美拉唑）和耐信的地盤，因此，阿斯利康要想挽回上世紀(jì)末憑著洛賽克獨占質(zhì)子泵抑制劑市場的局面已經(jīng)是不可能了。
洛賽克：風(fēng)光不再
奧美拉唑是第一個上市的質(zhì)子泵抑制劑，為氫離子、鉀離子轉(zhuǎn)移的ATP酶抑制性抗?jié)兯幬铩?988年由瑞典阿斯特拉制藥公司開發(fā)成功，以商品名“Antra”在瑞士首先上市。1989年通過FDA審批后在美國上市，用于治療ZES和返流性食管炎，商品名為“洛賽克”，目前是阿斯利康公司旗下的主要品種之一。從產(chǎn)品問世后到上世紀(jì)90年代中后期，洛賽克已經(jīng)成為全球最大的處方藥之一，是20世紀(jì)消化系統(tǒng)藥物中的又一個里程碑式品種。
洛賽克在歐洲的原料藥專利于1999年4月期滿，在美國生產(chǎn)與銷售的Prelosec也于2001年4月1日專利期滿，但美國鑒于其專有處方，又為其延長了數(shù)年的專利。
隨著洛賽克的專利期滿，其市場份額在歐美受到蠶食，已風(fēng)光不再。在業(yè)績接連下滑后，2006年，全球洛賽克市場同比上一年下降了17%，僅為13.71億美元。2000年，洛賽克先后在瑞典、美國、墨西哥轉(zhuǎn)為OTC藥品，2004年12月31日洛賽克在中國被正式批準(zhǔn)成為OTC藥物。
我國對奧美拉唑的開發(fā)比較早，1992年SFDA已批準(zhǔn)海南海靈制藥、海南三葉制藥廠、長春北華藥業(yè)生產(chǎn)奧美拉唑20mg腸溶膠囊，1993～1995年批準(zhǔn)了雅來（佛山）制藥、西安利君制藥、沈陽澳華制藥、阿斯利康（無錫）、廣東彼迪藥業(yè)等企業(yè)的產(chǎn)品上市。近幾年，產(chǎn)品開發(fā)迅猛異常，奧美拉唑原料藥、奧美拉唑鈉原料藥以及膠囊、腸溶片、腸溶膠囊、微丸和注射等劑型相繼研制成功。
2004年瑞典HassleLakemedelAB的洛賽克MUPS片劑在中國的行政保護(hù)結(jié)束后，國內(nèi)有100多家企業(yè)陸續(xù)申報了260個受理號。到今年8月，SFDA已頒發(fā)奧美拉唑和奧美拉唑鈉原料藥20個生產(chǎn)文號和219個制劑文號。
據(jù)統(tǒng)計數(shù)據(jù)，2005年洛賽克在國內(nèi)樣本醫(yī)院用藥金額為32019.10萬元，同比上一年增長了25.51%，全國奧美拉唑市場受其拉動下，占了胃藥銷售總額的43.29%，同比上一年增長了2.33個百分點，預(yù)計全國市場約在22億～25億元左右。
進(jìn)入2006年后，市場格局正在發(fā)生較大變化，奧美拉唑在同類產(chǎn)品的擠壓下，市場份額增長趨緩，特別是上半年，奧美拉唑銷售金額比去年同期出現(xiàn)了明顯下降，成為質(zhì)子泵抑制劑類中惟一負(fù)增長的品種，全年市場份額增長以32297.69萬元畫上了句號，僅比上一年增長了0.87%，在五大質(zhì)子泵抑制劑中的比重已從上一年的67.24%下降到57.94%。
分析其原因，估計是洛賽克作為OTC產(chǎn)品上市后，市場重心相對轉(zhuǎn)移，讓出了一部分市場給新產(chǎn)品耐信，從而使耐信在樣本醫(yī)院有了大幅提升，而國產(chǎn)奧美拉唑未能作及時的跟進(jìn)。另一方面，中國的零售市場主要暢銷的是價廉物美的品種。洛賽克進(jìn)入中國OTC市場雖被寄予厚望，但目前來看，洛賽克OTC之路遠(yuǎn)沒有當(dāng)年開拓醫(yī)院市場那么順利，從而形成了2006年的局面。
在樣本醫(yī)院中，阿斯利康的洛賽克的增長率為17%，江蘇奧賽康藥業(yè)的奧西康同比增長了11.68%，山東魯南制藥股份增長較快，同比上一年增長了15.17%，而奧美拉唑的其他品牌增長較慢，受藥品降價影響，銷售量雖增長但銷售額卻下降。
蘭索拉唑：國產(chǎn)品略勝
蘭索拉唑（Lansoprazole）是奧美拉唑升級換代產(chǎn)品，1991年由日本武田公司研制開發(fā)成功。1995年5月獲FDA批準(zhǔn)后在美國上市，商品名為“Prevacid”。2005年日本武田公司、Tap制藥公司、惠氏、雅培四家在世界七大醫(yī)藥市場的銷售額已達(dá)到了45.26億美元，2006年更被美國《富布斯》雜志評為世界十大暢銷藥物之一。
蘭索拉唑為一新型抑制胃酸分泌藥物，其結(jié)構(gòu)特點是側(cè)鏈中導(dǎo)入氟元素的取代苯并咪唑化合物，使其生物利用度較奧美拉唑提高了30%以上，而對幽門螺桿菌的抑菌活性比奧美拉唑提高了4倍。
日本武田公司的蘭索拉唑原料藥及其膠囊劑1993年10月25日在我國獲得了行政保護(hù)，2001年12月3日保護(hù)期滿。在美國的專利也于2004年7月到期。國內(nèi)蘭索拉唑在上世紀(jì)90年代中期仿制成功，汕頭經(jīng)濟(jì)特區(qū)(魚它)濱制藥廠1998年獲得原料藥及15mg腸溶片生產(chǎn)批件，以商品名“蘭悉多”上市。至2007年8月，SFDA已新批準(zhǔn)了37個原料藥生產(chǎn)批件和12家生產(chǎn)片劑、膠囊劑、腸溶片品種。
2006年蘭索拉唑在我國重點城市樣本醫(yī)院用藥同比上一年增長了25.49%，其用藥金額超過了2000萬元。廣東汕頭(魚它)濱制藥廠的“蘭悉多”以47.15%的市場份額占據(jù)該品種的首位。武田藥品工業(yè)株式會社和天津武田藥品的“達(dá)克普隆”居于第2位，占據(jù)了總體市場的45.64%。海南益爾藥業(yè)的“蘭益新”和臺灣南光化學(xué)制藥股份的“拉索脫”占據(jù)的份額相對較少。
泮托拉唑：平分秋色
泮托拉唑是繼奧美拉唑、蘭索拉唑之后在全球第3個上市的質(zhì)子泵抑制劑。該藥具有較高的選擇性和生物利用度，在臨床治療中以高度的安全性受到醫(yī)生和患者的認(rèn)可，從而推動了產(chǎn)品市場的增長。2006年在樣本醫(yī)院抗消化性潰瘍用藥中居于第2位，占據(jù)了質(zhì)子泵抑制劑市場23.62%的份額，用藥金額同比上一年增長了31.71%。
泮托拉唑是1994年10月由德國百克頓（BykGulden）大藥廠在南非首次上市的藥物。目前，泮托拉唑入圍全球七大藥品市場銷售前500強(qiáng)藥物，主要是德國阿爾泰納（Altana）的Pantozol、惠氏公司的Protonix、德國許瓦茲的Rifunt和意大利歐輝的Peptazol/Ulcotenal共4個品種，2005年銷售額總計為35.46億美元，同比上一年平均增長了10.74%。
國內(nèi)已于1998年仿制成功泮托拉唑，沈陽東宇藥業(yè)首先獲得SFDA頒發(fā)的生產(chǎn)批件，1999年江蘇揚子江藥業(yè)、南京長澳制藥、大連美羅大藥廠、湖南健朗藥業(yè)、山東綠葉制藥也獲得生產(chǎn)批件。
泮托拉唑鈉粉針劑1998年12月30日在我國獲得行政保護(hù)，2005年6月10日相關(guān)專利EP0166287到期后，行政保護(hù)期也終止。迄今為止，SFDA已批準(zhǔn)10家生產(chǎn)原料藥、4家生產(chǎn)腸溶片、7家生產(chǎn)腸溶膠囊、47家生產(chǎn)粉針制劑。2006年進(jìn)入樣本醫(yī)院的泮托拉唑有13家生產(chǎn)商，用藥總金額已超過億元。江蘇揚子江藥業(yè)集團(tuán)的“韋迪”等10個品牌占據(jù)了總體市場的53%，而合資或外資產(chǎn)品杭州中美華東制藥的泮立蘇、德國百克頓和阿爾泰納制藥的潘妥洛克占據(jù)了總體市場的47%，形成了國內(nèi)目前平分秋色的格局。
雷貝拉唑：聯(lián)手托市
雷貝拉唑（rabeprazole）是一種抗分泌作用的可逆性的質(zhì)子泵抑制劑，具有較高的PKaA值，在體外其抗分泌活性比奧美拉唑強(qiáng)2~10倍，口服可在體內(nèi)快速活化，與質(zhì)子泵結(jié)合發(fā)揮抑酸作用。雷貝拉唑由日本衛(wèi)材于1998年12月研發(fā)上市，其片劑2000年2月獲SFDA批準(zhǔn)，商品名為“波利特”，專利至2013年5月期滿。
雷貝拉唑在我國獲準(zhǔn)上市后，為了迅速打開我國質(zhì)子泵抑制劑市場局面，衛(wèi)材欲借助西安楊森在胃腸病藥物銷售上的強(qiáng)大優(yōu)勢，與西安楊森聯(lián)合于2001年9月在我國強(qiáng)勢推出雷貝拉唑，據(jù)市場監(jiān)測數(shù)據(jù)表明，2006年這一合作仍在延續(xù)。目前，SFDA已批準(zhǔn)了江蘇豪森藥業(yè)等5家企業(yè)生產(chǎn)原料藥，此外，還批準(zhǔn)了6家制劑生產(chǎn)上市。
在快速增長的質(zhì)子泵抑制劑市場中，雷貝拉唑的增長率僅次于埃索美拉唑，2006年在樣本醫(yī)院用藥中同比上一年增長了58.76%，全年用藥金額已超過了3000多萬元。其中，國內(nèi)銷售前5位廠家（見表4）占據(jù)了53.02%的市場，而日本衛(wèi)材占據(jù)了市場的46.98%。
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