科賽斯
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【通用名稱】
【商品名稱】科賽斯? Cancidas
【英文名稱】
Caspofungin Acetate For Injection
目錄 |
成份
化學(xué)名稱：1-[(4R,5S)-5-[(2-氨乙酸)氨基]-N2-(10,12-二甲基-1-羰基十四烷基)-4-羥基-L-鳥氨酸]-5-[(3R)-3-羥基-L-鳥氨酸]肺白菌素B0 二乙酸鹽
分子式：C52H88N10O15.2C2H4O2
分子量：1213.42
輔料：蔗糖，甘露醇，冰醋酸和氫氧化鈉(少量用于調(diào)節(jié)PH值)。
【性狀】
本品為白色或類白色凍干塊狀物。
適應(yīng)癥
本品適用于治療對其它治療無效或不能耐受的侵襲性曲霉菌??；對疑似真菌感染的粒缺伴發(fā)熱病人的經(jīng)驗(yàn)治療；口咽及食道念珠菌病（在中國正在申請此適應(yīng)癥）；侵襲性念珠菌病，包括中性粒細(xì)胞減少癥及非中性粒細(xì)胞減少癥患者的念珠菌血癥（美國FDA已批準(zhǔn)，中國尚未批準(zhǔn)）；
【規(guī)格】
(1)50mg；(2)70mg (以卡泊芬凈計(jì))
用法用量
一般建議
第一天給予單次70mg負(fù)荷劑量的注射用醋酸卡泊芬凈，隨后每天給予50mg的劑量。本品約需要1小時(shí)的時(shí)間經(jīng)靜脈緩慢地輸注給藥。療程取決于病人疾病的嚴(yán)重程度、被抑制的免疫功能恢復(fù)情況以及對治療的臨床反應(yīng)。雖然尚無證據(jù)證明使用更大的劑量能提高療效，但是現(xiàn)有的安全性資料提示，對于治療無臨床反應(yīng)而對本品耐受性良好的病人可以考慮將每日劑量加大到70mg。
對老年病人（65歲或以上）無需調(diào)整劑量。(見老年患者用藥)
無需根據(jù)性別、種族或腎臟受損情況調(diào)整劑量。
當(dāng)本品與具有代謝誘導(dǎo)作用的藥物依非韋倫、奈韋拉平、利福平、地塞米松、苯妥英或卡馬西平同時(shí)使用時(shí)，應(yīng)考慮給予每日劑量70mg。
肝臟功能不全的病人
對輕度肝臟功能不全(Child-Pugh 評分5至6)的病人無需調(diào)整劑量。但是對中 等程度肝臟功能不全(Child-Pugh 評分7至9)的病人，推薦在給予首次 70mg負(fù)荷 劑量之后，將本品的每日劑量調(diào)整為35mg。對嚴(yán)重肝臟功能不全(Child-Pugh 評分大于9）的病人，目前尚無用藥的臨床經(jīng)驗(yàn)。
注射用醋酸卡泊芬凈的溶解
不得使用任何含有右旋糖（α-D-葡聚糖）的稀釋液，因?yàn)楸酒吩诤杏倚?的稀釋液中不穩(wěn)定。不得將本品與任何其它藥物混合或同時(shí)輸注，因?yàn)樯袩o有關(guān)本品與其它靜脈輸注物、添加物或藥物的可配伍性資料。應(yīng)當(dāng)用肉眼觀察輸注液中是否有顆粒物或變色。
第一步 溶解藥瓶中的藥物
溶解粉末狀藥物時(shí)，將儲(chǔ)存于冰箱中的本品藥瓶置于室溫下，在無菌條件下 加入10.5mL的無菌注射用水、或含有對羥基苯甲酸甲酯和對羥基苯甲酸丙酯的無菌注射用水、或含有0.9%苯甲醇的無菌注射用水。溶解后瓶中藥液的濃度將分別為7mg/mL (每瓶70mg裝) 或5mg/mL ( 每瓶 50mg 裝)。
白色至類白色的藥物粉末會(huì)完全溶解。輕輕地混合，直到獲得透明的溶液。應(yīng)對溶解后的溶液進(jìn)行肉眼觀察是否有顆粒物或變色。保存于25℃或以下溫度的此溶液，在24小時(shí)之內(nèi)可以使用。
第二步 配制供病人輸注的溶液
配制成供病人輸注用溶液的稀釋劑為：無菌注射用生理鹽水或乳酸化的林格氏溶液。供病人輸注用的標(biāo)準(zhǔn)溶液應(yīng)在無菌條件下將適量已溶解的藥物(見下表)加入250mL的靜脈輸注袋或瓶中制備。如醫(yī)療上需要每日劑量為50mg或35mg，可將輸注液的容積減少到100mL。溶液渾濁或出現(xiàn)了沉淀，則不得使用。如輸注液儲(chǔ)存于 25℃或以下溫度的環(huán)境中，必須在24小時(shí)內(nèi)使用；如儲(chǔ)存于2至8℃的冰箱中，則必須在48小時(shí)內(nèi)使用。輸注液須用大約1小時(shí)經(jīng)靜脈緩慢地輸注。
不良反應(yīng)
在臨床研究中已有1440人使用過單劑或多劑注射用醋酸卡泊芬凈：564名發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少的病人（經(jīng)驗(yàn)治療研究），125名侵襲性念珠菌病病人，285名患有食道念珠菌病和/或口咽念珠菌病的病人，72名侵襲性曲霉菌病的病人和394名I期臨床的參加者。在經(jīng)驗(yàn)治療研究中病人均接受過惡性腫瘤的化療或進(jìn)行過造血干細(xì)胞移植。在有明確診斷的念珠菌感染的病人進(jìn)行的研究中，大多數(shù)病人的病情非常嚴(yán)重（例如血液系統(tǒng)惡性腫瘤或其他腫瘤，近期大的手術(shù)，艾滋病），需要同時(shí)進(jìn)行多種治療手段。在無對照的曲霉菌病研究中，病人的病情均嚴(yán)重，而且原有的疾病又復(fù)雜（例如骨髓或外周血干細(xì)胞移植，血液惡性腫瘤，實(shí)體瘤或器官移植），需要同時(shí)進(jìn)行多種治療手段。
在所有接受本品治療的病人（總數(shù)989人）中，已報(bào)告與藥物有關(guān)的臨床和實(shí)驗(yàn)室檢查異常一般都是輕微的，而且極少導(dǎo)致停藥。
已報(bào)告的可能的組胺介導(dǎo)的癥狀包括皮疹、面部腫脹、搔癢、溫暖感或支氣管痙攣。有使用本品發(fā)生過敏性反應(yīng)的報(bào)道。
上市后經(jīng)驗(yàn)：
已報(bào)道有下列上市后不良事件的發(fā)生：
肝膽：罕見的肝臟功能失調(diào)
實(shí)驗(yàn)室異常：高鈣血癥
實(shí)驗(yàn)室檢查發(fā)現(xiàn):
已報(bào)告與藥物有關(guān)的其它實(shí)驗(yàn)室檢查異常有：低白蛋白、低鉀、低鎂血癥、白細(xì)胞減少、嗜酸性粒細(xì)胞增多、血小板減少、中性白細(xì)胞減少、尿中紅細(xì)胞增多、部分凝血激酶時(shí)間延長、血清總蛋白降低、尿蛋白增多、凝血酶原時(shí)間延長、低鈉、尿中白細(xì)胞增多以及低鈣。
【禁忌】
對本品中任何成分過敏的病人禁用?！ ?/p>
注意事項(xiàng)
已在健康受試者和患者中評價(jià)過本品與環(huán)孢霉素合用的情況。一些健康受試者在接受兩次劑量為3 mg/kg 的環(huán)孢霉素且同時(shí)使用本品治療后，丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(ALT)和天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶(AST)出現(xiàn)不到或等于3倍正常上限(ULN)水平的一過性升高。但停藥后又恢復(fù)正常。當(dāng)本品與環(huán)孢霉素同時(shí)使用時(shí)，本品的曲線下面積(AUC)會(huì)增加大約35%；而血中環(huán)孢霉素的水平未改變。在一項(xiàng)40名患者使用本品和環(huán)孢霉素1至290天不等（平均17.5天）的回顧性研究中，沒有發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重的肝臟不良事件。在進(jìn)行同種異基因造血干細(xì)胞移植和實(shí)體器官移植的患者中，象事先預(yù)期的一樣，肝酶異常經(jīng)常發(fā)生；然而，沒有患者ALT的升高被認(rèn)為與用藥有關(guān)。5名患者AST的升高被認(rèn)為可能與使用本品或環(huán)孢霉素有關(guān)，但所有的升高低于正常上限的3.6倍。4名患者由于各種原因引起的實(shí)驗(yàn)室肝酶異常停藥，其中2名患者被認(rèn)為可能與使用本品或環(huán)孢霉素有關(guān)，也可能有其他原因。在前瞻性的侵襲性曲霉病和同情使用的研究中，6名患者同時(shí)使用本品和環(huán)孢霉素2至56天不等，沒有發(fā)現(xiàn)患者肝酶升高的情況。所有這些結(jié)果顯示當(dāng)可能的益處超過可能的風(fēng)險(xiǎn)時(shí)可以將本品給予接受環(huán)孢霉素治療的患者使用。
孕婦及哺乳期婦女用藥
孕婦
目前尚無有關(guān)妊娠婦女使用卡泊芬凈的臨床資料。在大鼠中，當(dāng)給母鼠每天5mg /kg的中毒劑量時(shí)，卡泊芬凈導(dǎo)致了胎鼠體重下降，并使頭顱和軀干不完全骨化的發(fā)生率上升。另外，在此劑量下，大鼠中頸肋的發(fā)生率升高。動(dòng)物試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，卡泊芬凈 能穿過胎盤屏障。
哺乳婦女
尚不清楚本藥物是否能由人類乳汁排出。因此接受本品治療的婦女不應(yīng)哺乳?！ ?/p>
兒童用藥
尚未在兒童病人中對醋酸卡泊芬凈 進(jìn)行過研究。
不推薦18歲以下的病人使用本品?！ ?/p>
老年用藥
與健康年輕男性相比，健康老年男性和女性（65歲或65歲以上）的血漿卡泊芬凈濃度略有升高（AUC大約升高28%）。在經(jīng)驗(yàn)治療或侵襲性念珠菌病治療的病人中，也發(fā)現(xiàn)老年人相對于年輕人因年齡差異產(chǎn)生的同樣的影響。老年病人（65歲或以上）無需調(diào)整藥物劑量。
藥物相互作用
體外試驗(yàn)顯示，醋酸卡泊芬凈對于細(xì)胞色素P450(CYP)系統(tǒng)中的任何一種酶都不抑制。在臨床研究中，卡泊芬凈不會(huì)誘導(dǎo)改變其它藥物經(jīng)CYP3A4代謝?？ú捶覂舨皇荘-糖蛋白的底物。對細(xì)胞色素P450而言，卡泊芬凈是一種不良的底物。
在兩項(xiàng)臨床研究中發(fā)現(xiàn)，環(huán)孢霉素(4mg/kg一次給藥或3mg/kg兩次給藥)能使卡泊芬凈的AUC增加大約35%。AUC增加可能是由于肝臟減少了對卡泊芬凈的攝取所致。本品不會(huì)使環(huán)孢霉素的血漿濃度升高。當(dāng)本品與環(huán)孢霉素同時(shí)使用時(shí)，會(huì)出現(xiàn)肝酶ALT和AST水平的一過性升高。在一項(xiàng)40名患者使用本品和環(huán)孢霉素1至290天不等（平均17.5天）的回顧性研究中，沒有發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重的肝臟不良事件（見注意事項(xiàng)）。
在健康受試者中進(jìn)行的臨床研究顯示，本品的藥代動(dòng)力學(xué)不受伊曲康唑、兩性霉素B、麥考酚酸鹽、奈非那韋或他克莫司的影響。本品對伊曲康唑、兩性霉素B、利福平或有活性的麥考酚酸鹽代謝產(chǎn)物的藥代動(dòng)力學(xué)也無影響。
本品能使他克莫司(FK-506)的12小時(shí)血濃度(C12hr)下降26%。對于同時(shí)接受這兩種藥物治療的病人，建議對他克莫司的血濃度進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)的檢測，同時(shí)適當(dāng)?shù)卣{(diào)整他克莫司的劑量。
兩項(xiàng)藥物相互作用的臨床研究顯示利福平既誘導(dǎo)又抑制卡泊芬凈的消除，穩(wěn)態(tài)顯示凈誘導(dǎo)作用。在其中一項(xiàng)研究中，同一天開始給予利福平和卡泊芬凈合用14天。在第二項(xiàng)研究中，單獨(dú)給予利福平14天使其誘導(dǎo)作用達(dá)到穩(wěn)態(tài)，然后再給予利福平和卡泊芬凈合用14天。當(dāng)利福平的誘導(dǎo)作用達(dá)到穩(wěn)態(tài)時(shí)，卡泊芬凈AUC或輸注末濃度變化很小，但卡泊芬凈谷濃度減少了約30％。利福平的抑制作用表現(xiàn)在當(dāng)同一天開始使用利福平和卡泊芬凈時(shí)，卡泊芬凈血漿濃度在第一天有短暫的升高（AUC升高約60％）。當(dāng)卡泊芬凈加至已進(jìn)行的利福平治療中，沒有發(fā)現(xiàn)這種抑制作用，卡泊芬凈的濃度沒有升高。另外，群體藥代動(dòng)力學(xué)檢查的結(jié)果提示，當(dāng)本品與其他藥物清除誘導(dǎo)劑（依非韋倫、奈韋拉平、苯妥英、地塞米松或卡馬西平）同時(shí)使用時(shí)，可能使卡泊芬凈的濃度產(chǎn)生有臨床意義的下降。目前取得的數(shù)據(jù)顯示在卡泊芬凈消除中的可誘導(dǎo)藥物清除機(jī)理更象一種攝取轉(zhuǎn)運(yùn)過程，而不是代謝。因此，當(dāng)本品與藥物清除誘導(dǎo)劑如依非韋倫、 奈韋拉平、利福平、地塞米松、苯妥英或卡馬西平同時(shí)使用時(shí)，應(yīng)考慮給予本品每日mg的劑量 (見用法用量)。
【藥物過量】
臨床研究中，已使用過的最大劑量為210mg，這一劑量曾在6名健康受試者中單次給予過，耐受良好。另外，每日mg連續(xù)給予21天曾在15名健康受試者使用過，結(jié)果耐受良好?？ú捶覂舨荒苡?a href="/w/%E9%80%8F%E6%9E%90" title="透析">透析清除。
【藥理毒理】
醋酸卡泊芬凈是一種由Glarea Lozoyensis發(fā)酵產(chǎn)物合成而來的半合成脂肽 （棘白菌素，echinocandin）化合物。醋酸卡泊芬凈能抑制許多絲狀真菌和酵母菌細(xì)胞壁的一種基本成分---β（1,3）-D-葡聚糖的合成。哺乳類動(dòng)物的細(xì)胞中不存在β（1, 3）-D-葡聚糖。
體外藥理學(xué)研究顯示，卡泊芬凈 對許多種致病性曲霉菌屬和念珠菌屬真菌 具有抗菌活性。目前尚未建立針對β(1,3)-D-葡聚糖 合成抑制劑檢測的 標(biāo)準(zhǔn)藥物 敏感性試驗(yàn)方法。而且藥物敏感性試驗(yàn)的結(jié)果也不一定與臨床結(jié)果有必然聯(lián)系。
在小鼠和大鼠中，由靜脈注射卡泊芬凈，其LD50大約介于25mg/kg至50mg/kg之間。
尚未在動(dòng)物中進(jìn)行長期研究以評估卡泊芬凈致癌的可能性。
在一系列的體外研究中，未發(fā)現(xiàn)卡泊芬凈有致突變或具有遺傳毒性。另外，在小鼠體內(nèi)進(jìn)行的骨髓染色體試驗(yàn)中，當(dāng)經(jīng)靜脈注射的卡泊芬凈劑量高達(dá)12.5mg/kg時(shí)，也沒有發(fā)現(xiàn)有遺傳毒性。
【藥代動(dòng)力學(xué)】
單劑量卡泊芬凈經(jīng)1小時(shí)靜脈輸注后，其血漿濃度下降呈多相性。輸注后立即出現(xiàn)一個(gè)短時(shí)間的α相，接著出現(xiàn)一個(gè)半衰期為9至11小時(shí)的β相。另外還會(huì)出現(xiàn)一個(gè)半衰期為27小時(shí)的γ相。影響卡泊芬凈血漿清除的主要機(jī)制是藥物分布而不是排出或生物轉(zhuǎn)化。大約75%放射性標(biāo)記劑量的藥物得到回收：其中有41%在尿中、34%在糞便中。卡泊芬凈在給藥后的最初30個(gè)小時(shí)內(nèi)，很少有排出或生物轉(zhuǎn)化?？ú捶覂襞c白蛋白的結(jié)合率很高(大約97%)。通過水解和N-乙酰化作用卡泊芬凈被緩慢地 代謝。有少量卡泊芬凈以原型藥形式從尿中排出(大約為給藥劑量的1.4%）。原型藥的腎臟清除率低?！ ?/p>
貯藏
未開封瓶的貯藏：密閉的瓶裝凍干粉末應(yīng)儲(chǔ)存于2至8℃。
藥瓶中溶解液的貯藏：在制備病人的輸注液之前，溶解液可儲(chǔ)存在25℃或25℃以下維持24小時(shí)。
稀釋后用于病人的輸注液：在靜注袋或瓶中的最終用于病人的輸注液可儲(chǔ)存在25℃或25℃以下維持24小時(shí)。而在2至8℃的冰箱中可維持48小時(shí)。
【包裝】
玻璃瓶，每盒1瓶,70mg/支，50mg/支。
【有效期】
24個(gè)月
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