醫(yī)學(xué)免疫學(xué)/經(jīng)典免疫學(xué)時(shí)期
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這一時(shí)期起始于18世紀(jì)末至20世紀(jì)中。其特點(diǎn)是人們對免疫功能的認(rèn)識從人體現(xiàn)象的觀察進(jìn)入了科學(xué)實(shí)驗(yàn)時(shí)期。它的發(fā)展是與微生物學(xué)的發(fā)展密切相關(guān)的，并成為微生物學(xué)的一個(gè)分支。這一時(shí)期內(nèi)的重要成就如下述。
1．牛痘苗的發(fā)明 繼人痘苗之后，免疫學(xué)的一個(gè)重要發(fā)展首推牛痘苗的發(fā)明。它不但彌補(bǔ)了人痘苗的不足，并且可在實(shí)驗(yàn)室大量生產(chǎn)，于1804年傳入我國后很快代替了人痘苗。
牛痘苗的發(fā)明應(yīng)歸功于英國醫(yī)生Jenner，他觀察到擠奶女工在患過牛痘后不易得天花病的事實(shí)后，通過對牛痘苗人體的長期實(shí)驗(yàn)，確證接種牛痘苗后可以預(yù)防天花，并對人體無害。在1793年發(fā)表了他的牛痘苗著作，為人類傳染病的預(yù)防開創(chuàng)了人工免疫的先聲。
2．減毒疫苗的發(fā)明 免疫學(xué)的發(fā)展自Jenner發(fā)明牛痘苗之后，停滯了將近一個(gè)世紀(jì)。進(jìn)入19世紀(jì)后微生物學(xué)在法國免疫學(xué)家Pasteur和德國細(xì)菌學(xué)家Koch 等人的努力下得到了迅速發(fā)展。在方法學(xué)上創(chuàng)造性地解決了細(xì)菌的分離培養(yǎng)，從而能獲得純種細(xì)菌，為人工菌苗的制備創(chuàng)造了條件。Pasteur更有意識的研究獲得減毒菌株的方法，通過系統(tǒng)的科學(xué)實(shí)驗(yàn)，終于發(fā)現(xiàn)了應(yīng)用物理、化學(xué)以及生物學(xué)方法可獲得減毒菌株。
在1881年 Pasteur應(yīng)用高溫培養(yǎng)法獲得了減毒株，從而制備了炭疸菌苗。其后他又將狂犬病毒在兔體內(nèi)經(jīng)連續(xù)傳代獲得了減毒株，從而制備了炭疸菌苗。巴氏減毒菌苗的發(fā)明為實(shí)驗(yàn)免疫學(xué)建立了基礎(chǔ)。
3．抗毒素的發(fā)明 德國學(xué)者Behring和日本學(xué)者北里于1890年在Koch研究所應(yīng)用白喉外毒素給動物免疫，發(fā)現(xiàn)在其血清中有一種能中和外毒素的物質(zhì)，稱為抗毒素。將這種免疫血清轉(zhuǎn)移給正常動物也有中和外毒素的作用。這種被動免疫法很快應(yīng)用于臨床治療。Behring于1891年應(yīng)用來自動物的免疫血清成功地治療了一個(gè)白喉患者，這是第一個(gè)被動免疫治療的病例。為此他于1902年獲得了諾貝爾醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。
4．補(bǔ)體的發(fā)現(xiàn) 19世紀(jì)末，繼抗毒素之后，又限快發(fā)現(xiàn)了免疫溶菌現(xiàn)象。Pfeiffer（1894）用新鮮免疫血清在豚鼠體內(nèi)觀察到對霍亂弧菌的溶菌現(xiàn)象。Bordet發(fā)現(xiàn)如將新鮮免疫血清加熱60℃30分鐘可喪失溶能力。他認(rèn)為在新鮮免疫血清內(nèi)存在二種不同物質(zhì)與溶菌作用有關(guān)。一種對熱穩(wěn)定的物質(zhì)稱為溶菌素即抗體，有特異性，另一種對熱不穩(wěn)定的物質(zhì)，可存在于正常血清中，為非特異性成分，稱之為補(bǔ)體。它具有溶菌或溶細(xì)胞作用，但這種作用必需有抗體存在才能實(shí)現(xiàn)。
5．血清學(xué)方法的建立 在抗毒素發(fā)現(xiàn)以后的10年中，相繼在免疫血清中發(fā)現(xiàn)有溶菌素、凝集素、沉淀素等特異性組分，并能與其相應(yīng)細(xì)胞或細(xì)菌發(fā)生反應(yīng)。其后將多種不同的特異性反應(yīng)物質(zhì)統(tǒng)稱之為抗體。將能引起抗體產(chǎn)生的物質(zhì)統(tǒng)稱之為抗原，自此建立了抗原、抗體的概念。在此期間建立了各種體外檢測抗原、抗體反應(yīng)的血清學(xué)技術(shù)如沉淀反應(yīng)、凝集反應(yīng)、補(bǔ)體結(jié)合反應(yīng)等方法，為病原菌的鑒定和血清抗體的檢查提供了可靠的方法。從而大大有助于傳染病的診斷學(xué)和流行病學(xué)調(diào)查，而動物免疫血清的制備又開創(chuàng)了被動血清療法。
6．免疫化學(xué)的研究 抗體發(fā)現(xiàn)后一方面對臨床醫(yī)學(xué)的診斷、治療和預(yù)防起到了巨大的推動作用；另一方面對抗原、抗體的理化性質(zhì)，抗原和抗體反應(yīng)特異性的化學(xué)基礎(chǔ)等問題引起了人們的極大興趣，逐漸形成了免疫化學(xué)的研究領(lǐng)域。
免疫化學(xué)研究初期首先從Landsteiner（1910）等人應(yīng)用偶氮蛋白的人工結(jié)合抗原，研究抗原-抗體反應(yīng)特異性的化學(xué)基礎(chǔ)開始的。Heidelberger等人用肺炎球菌莢膜多糖抗原進(jìn)行了抗原和抗體反應(yīng)的定量研究。Marrack（1934）提出了關(guān)于抗原抗體反應(yīng)格子學(xué)說，從理論上解釋了血清學(xué)反應(yīng)象。Tiselius和Kabat(1938)建立了血清蛋白電泳技術(shù)，從而證明了抗體活性存在于血清丙種球蛋白部分，其后建立了分離純化抗體球蛋白的方法為抗體理化性質(zhì)的進(jìn)一步研究建立了基礎(chǔ)。此后研究的重點(diǎn)轉(zhuǎn)向?qū)贵w分子的結(jié)構(gòu)與功能的研究。
在40年代還建立了蛋白質(zhì)抗原性分析的新方法，如Elek、Oudin及Ouchterlony等人建立的凝膠擴(kuò)散法。Grubar(1953)等人建立的免疫電泳技術(shù)促進(jìn)了對蛋白質(zhì)抗原性的免疫化學(xué)分析，從而發(fā)現(xiàn)了抗體分子的不均一性。使抗體的純化遇到了困難，因而對抗體分子結(jié)構(gòu)與功能的研究進(jìn)展緩慢，直到免疫生物學(xué)的進(jìn)一步發(fā)展，對抗體分子不均一性有了本質(zhì)的了解，改進(jìn)了研究材料，才使抗體分子結(jié)構(gòu)與功能研究取得了重大進(jìn)展。
7．抗體生成理論的提出 Ehrlich在Behring工作的基礎(chǔ)上創(chuàng)造性地提出了關(guān)于抗體產(chǎn)生的學(xué)說。在1897年他首先提出了抗體生成的側(cè)鏈學(xué)說，也是受體學(xué)說的首創(chuàng)者。他認(rèn)為抗毒素分子存在于細(xì)胞表面上，當(dāng)外毒素進(jìn)入體內(nèi)后與之特異結(jié)合，并刺激細(xì)胞產(chǎn)生更多的抗毒素分子，自細(xì)胞表面脫落入血流即是抗毒素。他的學(xué)說在當(dāng)時(shí)未能得到大多數(shù)免疫學(xué)家的支持，并遭到一些學(xué)者的責(zé)難，致使他的學(xué)說長期淹沒無聞。
在30年代Haurowitz等人認(rèn)為抗體分子的結(jié)構(gòu)是在抗原直接影響下形成的，并提出了抗體生成的模板學(xué)說(template theory)。在分子遺傳學(xué)的影響下Pauling等人又進(jìn)一步對模板學(xué)說進(jìn)行了修正，認(rèn)為抗原是通過干擾胞核DNA而間接影響下形成的，并提出了抗體生成的模板學(xué)說(tenplate theory)。在分子遺傳學(xué)的影響Pauling等人又進(jìn)一步對模板學(xué)說進(jìn)行了修正，認(rèn)為抗原是通過干擾胞核DNA而間接影響抗體分子的構(gòu)型，提出了間接模板學(xué)說。總之這一學(xué)說不承認(rèn)產(chǎn)生抗體的細(xì)胞在其膜上具有識別抗原的受體，而是以抗原為主導(dǎo)，決定了抗體的特異結(jié)構(gòu)。這一學(xué)說主宰了以后近30年的免疫學(xué)進(jìn)展。它比較片面地強(qiáng)調(diào)了抗原對機(jī)體免疫反應(yīng)的作用，而忽視了機(jī)體免疫反應(yīng)的生物學(xué)過程。回避了機(jī)體免疫反應(yīng)的基本生物學(xué)規(guī)律棗“自己”與“非己”的識別作用，從而忽視了對免疫生物學(xué)應(yīng)有的重視與研究。直到細(xì)胞系選擇學(xué)說提出后才使免疫學(xué)又有了新的進(jìn)展。
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