藥理學(xué)/縮宮素

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藥理學(xué)

子宮平滑肌興奮藥和抑制藥
- 子宮平滑肌興奮藥
  - 縮宮素
  - 垂體后葉素
  - 前列腺素
  - 麥角生物堿
  - 中草藥

【來源與化學(xué)】縮宮素（oxytocin；催產(chǎn)素pitocin）和加壓素（vasopressin；抗利尿素，antidiuretic hormone，ADU）是垂體后葉激素的兩種主要成分，都先在下丘腦的視上核與室旁核的神經(jīng)元內(nèi)合成大分子的前激素，然后與載體，后葉激素運載蛋白（neurophysin）結(jié)合成為復(fù)合體。此復(fù)合體含于分泌顆粒中，沿神經(jīng)軸突（下丘腦-垂體束）以每日約3mm速度轉(zhuǎn)運至垂體；在轉(zhuǎn)運途中，前激素轉(zhuǎn)化為九肽的縮宮素或加壓素，然后貯存在神經(jīng)末梢，當(dāng)神經(jīng)沖動到達(dá)時即被釋放。這一過程類似神經(jīng)遞質(zhì)；不同之處是作為激素的縮宮素和加壓素不是釋放入神經(jīng)突觸間隙中，而是通過毛細(xì)血管進(jìn)入血液循環(huán)到達(dá)遠(yuǎn)離器官而發(fā)揮作用。

縮宮素和加壓素都是含有二硫鍵的9肽，只是3位和8位的氨基酸不同。因此它們的作用既有各自的特點，又有一定的交叉，即縮宮素有較弱的抗利尿和加壓活性，而加壓素也有輕微的興奮子宮作用。

垂體后葉注射液是從牛或豬垂體后葉提得的，主要含縮宮素也含加壓素，現(xiàn)在常用的催產(chǎn)素可從牛、豬垂體后葉提取，也可人工合成。我國藥典規(guī)定縮宮素的效價以單位計算，一個單位相當(dāng)于2μg純縮宮素。

S────────────S
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縮宮素半-酪-異-谷 . NH₂-門 . NH₂-半-脯-亮-甘 . NH₂
_{1　2　 3　 4　　5 6　 7　8 　9}

S────────────S
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加壓素半-酪-苯-谷 . NH₂-門 . NH₂-半-脯-精-甘 . NH₂
_{1　2　 3　 45 6　 7　8 　9}

縮宮素和加壓素的氨基酸序列
異=異亮氨酸
苯=苯丙氨酸

【藥理作用】

1.興奮子宮　縮宮素直接興奮子宮平滑肌，加強其收縮。小劑量縮宮素加強子宮（特別是妊娠末期的子宮）的節(jié)律性收縮，使收縮振幅加大，張力稍增加（圖32-1），其收縮的性質(zhì)與正常分娩相似，即使子宮底部肌肉發(fā)生節(jié)律性收縮，又使子宮頸平滑肌松弛，以促進(jìn)胎兒娩出。隨著劑量加大，將引起肌張力持續(xù)增高，最后可致強直性收縮，這對胎兒和母體都是不利的。子宮平滑肌對縮宮素的敏感性與體內(nèi)雌激素和孕激素水平有密切關(guān)系。雌激素可提高敏感性，孕激素則降低此敏感性；在妊娠早期，孕激素水平高，敏感性低，妊娠后期雌激素水平高，敏感性高。在妊娠20周至39周之間，敏感性可增加8倍。臨產(chǎn)時子宮最為敏感，分娩后子宮的敏感性又逐漸降低。臨床資料證明：晚期妊娠應(yīng)用縮宮素引產(chǎn)者，其中反應(yīng)快者，血中孕酮值低于反應(yīng)慢者。

圖32－1 垂體后葉劑與麥角新堿對人子宮的作用
A．分娩開始數(shù)小時后子宮的活動及肌注垂體后葉2U對子
宮活動的促進(jìn)作用；
B．分娩七天后子宮的活動及口服麥角新堿0．2mg對子宮
活動的促進(jìn)作用。

妊娠子宮對縮宮素的敏感性有個體差異，對63例引產(chǎn)成功的初產(chǎn)婦監(jiān)測資料提示，有效縮宮素滴注速度最低為0.4mU/分，最大可達(dá)180mU/分。

已證明在人子宮平滑肌有縮宮素受體，故認(rèn)為縮宮素通過與受體結(jié)合而發(fā)揮作用。妊娠期間縮宮素受體數(shù)量增加。鈣通道的開放引起Ca²⁺的內(nèi)流也參與縮宮素的作用機制。也有認(rèn)為縮宮素作用于蛻膜的受體，促進(jìn)PGF_2α及PGF_2α的代謝物，13，14二氫15-酮PGF_2α（PGFM）的合成。前列腺素，尤其是PGFM能興奮子宮并使子宮頸變軟、展平及擴張。也發(fā)現(xiàn)在縮宮素引產(chǎn)成功的孕婦血漿中PGF和PGFM含量明顯升高。

2.其他作用　縮宮素能使乳腺泡周圍的肌上皮細(xì)胞（屬平滑肌）收縮，促進(jìn)排乳。大劑量還能短暫地松弛血管平滑肌，引起血壓下降，并有抗利尿作用。

【體內(nèi)過程】口服后在消化道易被破壞，故無效。能經(jīng)鼻腔及口腔粘膜吸收。肌內(nèi)注射吸收良好，3～5分鐘內(nèi)生效。可透過胎盤。大部分經(jīng)肝及腎破壞，效果維持20～30分鐘。

【臨床作用】

1.催產(chǎn)和引產(chǎn)　對于無產(chǎn)道障礙而宮縮無力的難產(chǎn)，可用小劑量縮宮素加強子宮的收縮性能，促進(jìn)分娩。對于死胎、過期妊娠、或因患嚴(yán)重心臟病等病的孕婦，需提前中斷妊娠者，可用縮宮素引產(chǎn)。用法：一般每次～5U，用5%葡萄糖液500ml稀釋后，先以8～10滴/分的速度靜脈滴注，必須密切觀察，以后根據(jù)子宮收縮和胎心情況調(diào)整滴注速度，最快不超過40滴/分。

2.產(chǎn)后止血　產(chǎn)后出血時立即皮下或肌內(nèi)注射較大劑量縮宮素（5～10U），迅速引起子宮強直性收縮，壓迫子宮肌層內(nèi)血管而止血。但縮宮素作用不持久，應(yīng)加用麥角制劑使子宮維持收縮狀態(tài)。

【不良反應(yīng)】縮宮素過量引起子宮高頻率甚至持續(xù)性強直收縮，可致胎兒窒息或子宮破裂，因此作催產(chǎn)或引產(chǎn)時，必須注意下列兩點：①嚴(yán)格掌握劑量，避免發(fā)生子宮強直性收縮。②嚴(yán)格掌握禁忌證，凡產(chǎn)道異常、胎位不正、頭盆不稱、前置胎盤，以及三次妊娠以上的經(jīng)產(chǎn)婦或有剖腹產(chǎn)史者禁用，以防引起子宮破裂或胎兒窒息。