病理生理學(xué)/白細(xì)胞致熱原
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1.細(xì)胞來(lái)源 1984年Beeson等首先發(fā)現(xiàn)家兔腹腔無(wú)菌性滲出白細(xì)胞培育于無(wú)菌生理鹽液中，能產(chǎn)生釋放致熱原，并稱(chēng)之為白細(xì)胞致熱原（leucocytic pyrogen，LP）。為表示其來(lái)自體內(nèi),又稱(chēng)之為內(nèi)生致熱原（endogenous pyrogen，EP）。現(xiàn)在已經(jīng)證明，白細(xì)胞中的單核細(xì)胞是產(chǎn)生LP的主要細(xì)胞。此外，組織巨噬細(xì)胞，包括肝星狀細(xì)胞、肺泡巨噬細(xì)胞、腹腔巨噬細(xì)胞和脾巨噬細(xì)胞等，以及某些腫瘤細(xì)胞，均可產(chǎn)生并釋放LP。
近年來(lái)對(duì)LP的系統(tǒng)研究中，發(fā)現(xiàn)它除引起發(fā)熱外，還引起許多疾病急性期反應(yīng)，表明其生物活性與白細(xì)胞介素-1（interleukin-1，IL-1）一致，現(xiàn)已公認(rèn)LP就是IL-1。由于從不同側(cè)面研究IL-1或LP，對(duì)它的細(xì)胞來(lái)源有了更多了解。根據(jù)目前所知，能產(chǎn)生IL-1（LP）的細(xì)胞種類(lèi)，可列表如下（表4-1）。
表4-1 LP（IL-1）的細(xì)胞來(lái)源
| 巨噬細(xì)胞 | 腫瘤細(xì)胞 | 其它細(xì)胞 |
| 血單核細(xì)胞 | 骨髓單核細(xì)胞性腫瘤細(xì)胞 | 表皮角化細(xì)胞 |
| 肺泡巨噬細(xì)胞 | 白血病細(xì)胞 | 郎罕氏細(xì)胞 |
| 肝星狀細(xì)胞 | 何杰金氏淋巴肉瘤細(xì)胞 | 角膜上皮細(xì)胞 |
| 脾巨噬細(xì)胞 | 牙齦滲出細(xì)胞 | |
| 腹腔巨噬細(xì)胞 | 腎細(xì)胞癌細(xì)胞 | 神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞 |
| 滑膜巨噬細(xì)胞 | 腎小球膜細(xì)胞 | |
| 骨髓巨噬細(xì)胞 |
2.產(chǎn)生和釋放 產(chǎn)LP細(xì)胞如何產(chǎn)生和釋放LP，根據(jù)對(duì)人體白細(xì)胞體外培育實(shí)驗(yàn)的觀(guān)察，這一過(guò)程包括三個(gè)階段，即激活、產(chǎn)生和釋放。
激活過(guò)程可能從激活物的有效成分與產(chǎn)LP細(xì)胞膜的特異受體結(jié)合開(kāi)始，然后發(fā)生吞噬（以及消化細(xì)菌）。此時(shí)細(xì)胞產(chǎn)生一系列的代謝反應(yīng)，包括耗氧量增多、糖酵解增強(qiáng)，以及各種水解酶的釋放等。曾有人認(rèn)為激活過(guò)程就是吞噬過(guò)程，但進(jìn)一步的研究表明，事實(shí)不盡如此，當(dāng)吞噬被事先制止時(shí)，某些激活物顆粒仍然能發(fā)揮激活作用。
一般在激活后（指體外培育）1～2小時(shí)，可能是LP生成的初期。在此期，事先加入到培養(yǎng)基中的同位素標(biāo)記氨基酸能摻入到新生成的LP中；若加入蛋白質(zhì)和核糖核酸的合成抑制物，則可抑制LP的生成，表明此期需要有新合成的核糖核酸（mRNA）和蛋白質(zhì)來(lái)保證。已證明LP合成是需能過(guò)程。給氟化鈉能阻止合成。
過(guò)了此期，即在激活2小時(shí)之后，似乎不再需要蛋白質(zhì)的新合成了。因?yàn)樵诖酥蠹尤?a href="/w/%E8%9B%8B%E7%99%BD%E8%B4%A8%E5%90%88%E6%88%90" title="蛋白質(zhì)合成">蛋白質(zhì)合成抑制物，已不再影響LP的生成和釋放了。
血白細(xì)胞合成的LP，在3～16小時(shí)內(nèi)釋放。在此期LP可能由非活化型經(jīng)酶的作用，轉(zhuǎn)化為活化型。不像合成是需能的，釋放LP是不需能的過(guò)程；阻斷細(xì)胞呼吸不干擾LP的釋出只有細(xì)胞死亡或破裂才中止釋放。因此LP可能是通過(guò)細(xì)胞膜而釋出的。
3.化學(xué)性質(zhì)據(jù)目前所知，LP大致是一種較小分子的蛋白質(zhì)，共耐熱性低，加熱70℃20分鐘即可破壞其致熱活性。蛋白酶如胃蛋白酶、胰蛋白酶或鏈霉蛋白酶，都能破壞其致熱性。
LP在體內(nèi)的動(dòng)力學(xué)尚欠系統(tǒng)研究，但已知它主要由腎臟清除。
LP的分子量各家報(bào)道不一，多數(shù)認(rèn)為人或兔的LP約13～15KD；也有人報(bào)道，人體提純的LP有15KD和38KD兩種，后者同樣不耐熱，也可為胰蛋白酶所破壞。后來(lái)的資料表明，較大分子的LP可能是分子量為15KD的LP的三聚體。據(jù)報(bào)道，人體和小鼠腫瘤細(xì)胞也可釋出不同分子量的LP，可能是二聚體或三聚體。
LP的等電點(diǎn)有兩型，即p17和p15這兩型都有相同的致熱性和其它生物活性。
4.抗原性和致熱性交叉反應(yīng)LP表現(xiàn)高度的抗原特異性。在兔體內(nèi)對(duì)人體LP產(chǎn)生的抗體，只能破壞人體LP的致熱性，而對(duì)家兔、豚鼠和猴的LP的致熱性不能破壞。根據(jù)這種抗原特異性，有的實(shí)驗(yàn)室已建立對(duì)人體LP的放射免疫檢測(cè)方法。
雖然LP有高度抗原特異性，但其致熱性則在某些種系動(dòng)物中可呈交叉反應(yīng)。例如人體LP可引起家兔或小鼠發(fā)熱；家兔LP能引起蜥蜴發(fā)熱，大鼠LP可引起家兔發(fā)熱。這種交叉致熱性表明，上述不同種系動(dòng)物產(chǎn)生的LP，必然有共同的有效部分，能為其靶細(xì)胞的特異受體所接受。
5.生物學(xué)效應(yīng) LP有明顯的致熱性。從家兔滲出白細(xì)胞制備的LP，其粗提物的致熱性約為300～400μg蛋白質(zhì)引起家兔（約2.5～3.0kg體重）平均發(fā)熱1℃；經(jīng)濾膜過(guò)濾和層析濾過(guò)而獲得的較純的LP，致熱性約為0.1～0.2μg引起家兔發(fā)熱1℃。表明LP的致熱性很強(qiáng)。
除發(fā)熱效應(yīng)之外，LP還能引起疾病急性期的多種反應(yīng)，包括中性粒細(xì)胞增多、低鐵血癥、低鋅血癥、高銅血癥、肝臟急性期蛋白合成增多。后者包括纖維蛋白原、結(jié)合珠蛋白、血漿銅藍(lán)蛋白、C-反應(yīng)蛋白、α1-抗胰蛋白酶、血清淀粉樣物質(zhì)A及某些補(bǔ)體成分等。與此同時(shí)還出現(xiàn)肌肉蛋白水解增多和氨基酸血癥，以保證急性期蛋白合成增多的需要。因此，LP是疾病急性期反應(yīng)的一種中介分子或系列中介分子之一。
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