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病理生理學(xué)

應(yīng)激 應(yīng)激時(shí)的神經(jīng)內(nèi)分泌反應(yīng) 應(yīng)激時(shí)的物質(zhì)代謝變化 應(yīng)激時(shí)機(jī)體的機(jī)能變化 急性期反應(yīng)蛋白 熱休克蛋白 應(yīng)激的生物學(xué)意義與防治原則

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熱休克蛋白（heatshock protein,HSP）是指細(xì)胞在應(yīng)激原特別是環(huán)境高溫誘導(dǎo)下所生成的一組蛋白質(zhì)。

HSP首先是在果蠅體內(nèi)發(fā)現(xiàn)的。果蠅幼蟲唾液腺的多絲染色體（polytene chromosome）比一般染色體粗1～2千倍，故有利于在光學(xué)顯微鏡下進(jìn)行觀察研究。1962年有人發(fā)現(xiàn)，將果蠅的培養(yǎng)濕度從25℃提高到30℃（熱休克環(huán)境溫度升高），30分鐘后就可在多絲染色體上看到蓬松現(xiàn)象（或稱膨突puff），提示這些區(qū)帶基因的轉(zhuǎn)錄加強(qiáng)并可能有某些蛋白質(zhì)的合成增加。至1974年，后人才從熱休克果蠅幼蟲的唾液腺等部位分離到了6種新的蛋白質(zhì)，即HSP。除環(huán)境高溫以外，其他應(yīng)激原如缺氧、寒冷、感染、饑餓、創(chuàng)傷、中毒等也能誘導(dǎo)細(xì)胞生成HSP。因此，HSP又稱應(yīng)激蛋白（stress protein, SP），但習(xí)慣上仍稱HSP。

近年研究表明，HSP的生成，不僅見于果蠅，而且是普遍存在于從細(xì)菌直至人類的整個(gè)生物界（包括植物和動(dòng)物）的一種現(xiàn)象。例如，1981年有人在實(shí)驗(yàn)中證明，將大鼠置于55℃的高溫環(huán)境，直腸溫度迅速升至42～42.5℃，15分鐘后使環(huán)境溫度降至常溫，體溫也隨之于30分鐘后降至正常水平。90分鐘后處死動(dòng)物，就可在心、腦、肝、肺等器官的組織內(nèi)分離出一種分子量為71kD的新的蛋白質(zhì)，即HSP。

絕大部分生物細(xì)胞生成的HSP分子量都在80～110kD、68～74kD和18～30kD之間。不同分子量的HSP，在細(xì)胞內(nèi)的分布也有所不同，例如，在酵母菌中發(fā)現(xiàn)的分子量為89kD的HSP是一種可溶性的細(xì)胞漿蛋白質(zhì)，而分子量為68kD、70kD、110kD的HSP卻主要分布于核或核仁區(qū)域。

HSP在生物界中的一個(gè)重要特點(diǎn)是它們?cè)谶M(jìn)化過程中的高度保守性。例如。從大腸桿菌、酵母、果蠅和人體分離的分子量為70kD的HSP，如果對(duì)它們進(jìn)行全氨基酸序列分析，就可發(fā)現(xiàn)它們具有80%以上的相似性。HSP在進(jìn)化過程中的高度保守性，說明它們具有普遍存在的重要生理功能。然而在這方面的研究，迄今還很不充分。

一、熱休克蛋白的誘導(dǎo)和調(diào)節(jié)的機(jī)制

總的來說，HSP的誘導(dǎo)和調(diào)節(jié)的機(jī)制迄今還不清楚，只有一些推測(cè)。

應(yīng)激原誘導(dǎo)HSP生成的速度很快。將果蠅從25℃移至37℃環(huán)境，只要20分鐘，就可以檢出HSP，因而有人推想高溫是通過某種已經(jīng)存在的調(diào)節(jié)因子作用于基因并從而使轉(zhuǎn)錄加強(qiáng)的。實(shí)驗(yàn)證明，用熱休克細(xì)胞的胞漿提取物可以誘導(dǎo)果蠅幼蟲唾液腺細(xì)胞核內(nèi)染色體的蓬松現(xiàn)象，而未經(jīng)熱休克的對(duì)照細(xì)胞胞漿無此種誘導(dǎo)作用。提示胞漿內(nèi)存在的某種物質(zhì)，在應(yīng)激時(shí)可被活化而轉(zhuǎn)位到核內(nèi)，進(jìn)而啟動(dòng)基因?qū)Sp mRNA的轉(zhuǎn)錄。

上述的染色體蓬松現(xiàn)象，即使是在應(yīng)激原的持續(xù)作用下，一般也都在60分鐘以內(nèi)消失，而HSP則由于降解較慢，故可持續(xù)存在6小時(shí)，提示HSp mRNA的轉(zhuǎn)錄受HSP的負(fù)反饋調(diào)節(jié)。

二、熱休克蛋白的功能

HSP可提高細(xì)胞的應(yīng)激能力，特別是耐熱能力。預(yù)先給生物以非致死性的熱剌激，可以加強(qiáng)生物對(duì)第二次熱剌激的抵抗力，提高生物對(duì)致死性熱剌激的存活率，這種現(xiàn)象稱為熱耐受。目前對(duì)此現(xiàn)象的分子機(jī)制仍不太清楚，但許多研究均發(fā)現(xiàn)了HSP的生成量與熱耐受呈正相關(guān)。

HSP還可調(diào)節(jié)N_a⁺-K⁺-ATP酶的活性。某些細(xì)胞經(jīng)熱休克喪失的N_a⁺-K⁺-ATP酶活性可在3℃培養(yǎng)中隨著HSP的產(chǎn)生而得到部分恢復(fù)。HSP的誘導(dǎo)劑亞砷酸鈉亦可使N_a⁺-K⁺-ATP酶的活性升高。這種現(xiàn)象可被放線菌素D和環(huán)已酰亞胺抑制，提示N_a⁺-K⁺-ATP酶活性升高是一種基因表達(dá)的結(jié)果，而不是亞砷酸鈉直接作用的結(jié)果。

有人通過四膜蟲屬細(xì)胞熱休克的研究，發(fā)現(xiàn)有些HSP具有促進(jìn)細(xì)胞內(nèi)糖原異生和糖原生成的作用，使細(xì)胞內(nèi)糖原貯量增多，從而提高應(yīng)能力。

此外，有人還報(bào)道，熱、乙醇、亞砷酸鈉的預(yù)處理不僅能使某些細(xì)胞產(chǎn)生熱耐受，還能使細(xì)胞對(duì)阿霉素（adriamycin）的耐受性增強(qiáng)，提示HSP可以增強(qiáng)對(duì)各種損傷的抵抗力。

至于在人類的應(yīng)激中，HSP究竟起什么作用，目前還知之甚少。

參看

• 熱休克蛋白

急性期反應(yīng)蛋白 | 應(yīng)激的生物學(xué)意義與防治原則

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