甲基丙二酸尿癥
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甲基丙二酸尿癥，又稱甲基丙二酸血癥，英文名字：methylmalonic academia,MMA屬常染色體隱性遺傳。臨床主要表現(xiàn)為早嬰期起病，嚴(yán)重的間歇性酮酸中毒，血和尿中甲基丙二酸增多。根據(jù)甲基丙二酸輔酶A變位酶缺陷分為完全缺失Mut0和部分卻失Mut1型，其中最嚴(yán)重的是Mut0型。
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對(duì)甲基丙二酸尿癥的認(rèn)識(shí)
1、甲基丙二酸尿癥是遺傳性有機(jī)酸代謝異常中最常見的疾病，為常染色體隱性遺傳病；
2、本癥由甲基丙二酰輔酶A至琥珀酰輔酶A的代謝障礙，導(dǎo)致體內(nèi)甲基丙二酰輔酶A、甲基丙二酸、丙酸等有機(jī)酸蓄積，造成一系列神經(jīng)系統(tǒng)損害；
3、嚴(yán)重者可引起酮癥酸中毒、低血糖、高血氨、高甘氨酸血癥，新生兒、嬰幼兒期病死率很高；
4、目前已發(fā)現(xiàn)7種不同的酶缺陷類型，根據(jù)VB12試驗(yàn)治療是否有效，臨床分類為VB12有效型與無(wú)效型；
5、近年來(lái)，尚發(fā)現(xiàn)了一些發(fā)育良好、無(wú)癥狀的“良性”甲基丙二酸血癥；由于患者臨床表現(xiàn)個(gè)體差異較大，臨床診斷困難，確診需進(jìn)行有機(jī)酸分析;
6、尿酮體測(cè)定、血糖、心肌酶譜等一般生化檢查也有助于診斷；
7、對(duì)VB12有效型患兒采用VB12長(zhǎng)期維持劑量，每周肌注1次 1 mg 或每天口服10～20 mg；
8、對(duì)重癥患兒尚應(yīng)給予低蛋白、高熱量飲食控制，使血、尿甲基丙二酸濃度維持在理想范圍；
9、急性酸中毒發(fā)作時(shí)應(yīng)以補(bǔ)液、糾正酸中毒為主，必要時(shí)進(jìn)行腹腔透析或血液透析，同時(shí)，應(yīng)保證高熱量的供給以減少機(jī)體蛋白的分解；
10、甲基丙二酸尿癥的預(yù)后取決于病型、發(fā)現(xiàn)早晚與長(zhǎng)期治療三個(gè)面，為提高患兒的生存率與生活質(zhì)量，須提高認(rèn)識(shí)，早發(fā)現(xiàn)，早治療。
發(fā)病機(jī)制
遺傳性甲基丙二酸血癥的生化機(jī)制十分復(fù)雜，其缺陷包括兩種變位酶酶蛋缺陷產(chǎn)生的完全性變位酶缺陷和部分缺陷；兩種腺苷鈷胺素(AdoCbl)合成缺陷，即線粒體鈷胺素還原酶缺乏和線粒體鈷胺素腺苷轉(zhuǎn)移酶缺乏；以及3種由于胞漿和溶酶體鈷胺素代謝異常引起的腺苷鈷胺素和甲基鈷胺素(MeCbl)合成缺陷。患者為遺傳缺陷mut0、 mut-、cblA和cblB時(shí)僅有甲基丙二酸血癥，臨床表現(xiàn)相似。缺陷為cblC，cblD，cblF時(shí)產(chǎn)生甲基丙二酸血癥和同型胱氨酸尿癥。本癥為常染色體隱性遺傳。
臨床表現(xiàn)
(1)甲基丙二酰輔酶A變位酶缺乏已報(bào)道100余例。雖有四種缺陷(mut0、rout-、cb1A和cblB)，但臨床表現(xiàn)無(wú)大差異。最常見的臨床癥征為嗜睡、生長(zhǎng)發(fā)育不良、反復(fù)發(fā)作性嘔吐、脫水、呼吸窘迫和肌張力低下。其它少見癥狀有智能落后、肝大和昏迷。缺陷為mut0者癥狀出現(xiàn)早，80%在生后第一周。血清鈷胺素濃度正常，有代謝性酸中毒，血pH可低至6.9，血清碳酸氫鹽低至5meq/L。80%病人有酮血癥或酮尿，70%有高氨血癥。半數(shù)病人有白細(xì)胞減少、血小板減少和貧血。部分病例有低血糖癥。患者尿或血中均有大量甲基丙二酸。正常兒童和成人每天排出0.04mmol(5mg)甲基丙二酸，而單純甲基丙二酸血癥患兒日排出甲基丙二酸2.1～9mmol(240～5700mg)。正常個(gè)體血漿中幾乎檢測(cè)不到甲基丙二酸，而患者為0.22～2.9mM(2.6～4 mg/d1)，部分病例在腦脊液中檢測(cè)到與血漿等量的甲基丙二酸。輕癥、晚發(fā)性或所謂'良性'病例甲基丙二酸水平較低。由于丙酰輔酶A羧化為可逆反應(yīng)，丙酸及其前體(丁酮)或代謝物(β-基丙酸和甲基枸櫞酸)亦可在尿中積聚，但水平低于甲基丙二酸。攝人丙酸和甲基丙二酸前體蛋白或氨基酸會(huì)增加甲基丙二酸積聚，甚或引發(fā)酮癥或酸中毒。
(2)甲基丙二酰輔酶A變位酶和甲基四氫葉酸 同型半胱氨酸甲基轉(zhuǎn)移酶聯(lián)合缺乏已報(bào)道數(shù)十例遺傳性聯(lián)合性甲基丙二酸血癥和同型胱氨酸尿癥，缺陷為ch1C，cblD， cblF。cblC缺陷者臨床表現(xiàn)變異較大，但均以神經(jīng)系統(tǒng)癥狀為主。早發(fā)病例在生后兩月出現(xiàn)癥狀，表現(xiàn)為生長(zhǎng)發(fā)育不良、喂養(yǎng)困難或嗜睡。遲發(fā)病例可在4～14歲出現(xiàn)癥狀，可有倦怠、譫妄和強(qiáng)直痙攣，或癡呆、脊髓病等。大多數(shù)病例均有血液系統(tǒng)異常，如巨幼紅細(xì)胞和巨紅細(xì)胞貧血、多形核白細(xì)胞核分葉過多和血小板減少等。患者血清鈷胺素和葉酸濃度均正常。cblD缺陷者發(fā)病較晚，表現(xiàn)為行為異常、智能落后和神經(jīng)肌肉病變，無(wú)血液系統(tǒng)異常。數(shù)例cblF缺陷者均在生后兩周出現(xiàn)口腔炎、肌張力低下和面部畸形，部分有血細(xì)胞形態(tài)異常。本癥患者除有特征性甲基丙二酸血癥和同型胱氨酸尿癥外，部分病例有低甲硫氨酸血癥和胱硫醚尿癥。
診斷
應(yīng)用GC-MS進(jìn)行血、尿有機(jī)酸分析可診斷本癥。應(yīng)注意排除新生兒期其它原因引起的酮癥酸中毒、鈷胺素缺乏，和單純同型胱氨酸尿癥。各種遺傳缺陷的確定有賴于培養(yǎng)細(xì)胞分析。測(cè)定羊水或中期妊娠孕母尿中甲基丙二酸濃度或培養(yǎng)羊水細(xì)胞中酶活性可進(jìn)行產(chǎn)前診斷。
治療
盡早開始限制飲食中蛋白質(zhì)，L-堿和口服抗生素可能有效或維生素B12有效，本病目前還無(wú)法根治。
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