替比夫定
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替比夫定是拉米夫定的同類(lèi)藥，而抑制病毒作用約有拉米夫定的10倍，一年平均可降低血清病毒水平6次方，約60%的病人不能檢出病毒。初治病人耐藥變異較少，但有較小部分會(huì)發(fā)生交叉耐藥。
中文名:替比夫定，又名：2-脫氧-L-胸苷
英文名：2'-Deoxy-L-thymidine
化學(xué)名：1-[(2S,4R,5S)-4-Hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-5-methylpyrimidine-2,4-dione
中文化學(xué)名：1-((2S,4R,5S)-4-羥基-5-羥甲基四氫呋喃-2-y1)-5-甲基-1H-嘧啶-2,4-二酮
結(jié)構(gòu)式：
用途：最新抗乙肝新藥
目錄 |
藥品名稱(chēng)
本品主要成份為替比夫定，其化學(xué)名為：1-（（2S,4R,5S）-4-羥基-5-羥甲基四氫呋喃-2-y1）-5-甲基-1H-嘧啶-2,4-二酮；本品所含有效成份替比夫定為天然胸腺嘧啶脫氧核苷的自然L-對(duì)映體，是人工合成的胸腺嘧啶脫氧核苷類(lèi)抗乙肝病毒HBV藥物。
分子式：C10H14N2O5；分子量：242.23
藥品性狀
素比伏（Sebivo）薄膜衣片每片含替比夫定600mg，本品為片劑，內(nèi)容物為白色略帶極微黃色的粉末，易溶于水（>20 mg/mL），微溶于乙醇(0.7 mg/mL)和noctanol (0.1mg/mL)。本品其他非有效成分有：膠態(tài)二氧化硅、硬脂酸鎂、微晶纖維素、交聯(lián)聚維酮、羧甲淀粉鈉、二氧化鈦、聚乙二醇、滑石粉和羥丙甲纖維素。
藥理毒理
作用機(jī)制：替比夫定為天然胸腺嘧啶脫氧核苷的自然L型對(duì)應(yīng)體，是人工合成的胸腺嘧啶脫氧核苷類(lèi)抗乙肝病毒（HBV）DNA多聚酶藥物。替比夫定在細(xì)胞激酶的作用下被磷酸化為有活性的代謝產(chǎn)物-腺苷，腺苷的細(xì)胞內(nèi)半衰期是14小時(shí)。替比夫定5’-腺苷通過(guò)與HBV天然底物胸腺嘧啶的5’-腺苷競(jìng)爭(zhēng)，從而抑制HBV DNA多聚酶的活性；通過(guò)整合到HBV DNA中造成乙肝病毒DNA鏈延長(zhǎng)的終止，從而抑制乙肝病毒的復(fù)制。替比夫定同時(shí)抑制乙肝病毒DNA第一鏈和第二鏈的合成。替比夫定5’-腺苷濃度<=100um時(shí)不會(huì)抑制人體細(xì)胞DNA多聚酶，濃度<=10um時(shí)未觀察到明顯的細(xì)胞線粒體毒性。
抗病毒作用：在鴨乙型肝炎病毒感染的鴨肝細(xì)胞中和HBV病毒表達(dá)的人類(lèi)肝細(xì)胞株2.2.15中觀察替比夫定的抗病毒作用，結(jié)果為：替比夫定抑制50%病毒DNA復(fù)制的濃度（IC50）在兩類(lèi)細(xì)胞系統(tǒng)中為0.2um左右。在細(xì)胞培養(yǎng)中，替比夫定的抗病毒作用不被核苷類(lèi)HIV逆轉(zhuǎn)靈酶抑制劑（NRTIs）--去羥肌苷Didanosin和司他夫定抵抗，而與阿德福韋聯(lián)用具有協(xié)同效果。替比夫定抗HIV-1病毒的作用低（EC50value>100um),但不抵抗阿巴卡韋、去羥肌苷、恩曲他濱、拉米夫定、司他夫定、泰諾福韋（Tenofovir)和齊多夫定。
耐藥性：對(duì)一項(xiàng)三期全球登記試驗(yàn)（007 GLOBE study）中實(shí)際治療（as-treated）的分析發(fā)現(xiàn)，接受替比夫定每天口陰600mg的患者52周后，血清中未發(fā)現(xiàn)可檢測(cè)的HBV DNA的比例為59%（252/430）和89%（202/227）。第52周，接受替比夫定治療的HbeAg陽(yáng)性和HbeAg陰性患者血清中HBV DNA水平>=1000 copies/ml的比例分別為（34%）和19/227（8%）。基困型分析發(fā)現(xiàn)含有可擴(kuò)增HBV病毒DNA而且治療超過(guò)16周（>=16 weeks）的HbeAg陽(yáng)性和HbeAg陰性患者中出現(xiàn)一個(gè)或多個(gè)氨基酸替換和病毒學(xué)衰退（rtM204I,rtL80I/V,rtA181T,rtL180M,rtL229W/V）的比例分別是49/103和12/12。在46例發(fā)生變異的患者中，其中的34例中rtM204I替換是最常發(fā)生的變異而且與病毒學(xué)批彈有關(guān)（>=1 log10超過(guò)最低點(diǎn)）。
交叉性耐藥性：核苷類(lèi)抗乙肝病毒（HBV）藥物具有交叉耐藥的特點(diǎn)。替比夫定對(duì)rtM204V變異的HBV病毒的作用還沒(méi)有臨床試驗(yàn)作參考。在細(xì)胞培養(yǎng)中，與阿德福韋酯耐藥有關(guān)的rtA181V變異的病毒對(duì)替比夫定的敏感度減低3到5倍;與阿德福韋酯耐藥有關(guān)的N236T變異的病毒對(duì)替比夫定仍然敏感。
藥代動(dòng)力學(xué)
健康志愿者與慢性乙肝病人服用替比夫定的藥代動(dòng)力學(xué)相似。在服用1-4小時(shí)（中值為2小時(shí)）后，替比夫定最大血藥濃度（Cmax）為3.69+-1.25um/ml(mean+-SD),低谷血藥濃度（Crtough）為0.2-0.3um/mL.每天一次mg，連續(xù)給藥5-7天后達(dá)到穩(wěn)態(tài)濃度，藥物半衰期為15小時(shí)。單劑600mg服用時(shí)，食物（高脂肪）、高能量不影響替比夫定的藥代動(dòng)力學(xué)。體外試驗(yàn)表明替比夫定與人血漿蛋白結(jié)合率低（3.3%）口服后，替比夫定在血液中被血漿和血細(xì)胞分開(kāi)，并迅速在周?chē)M織中分布。替比夫定對(duì)任何一種下列常見(jiàn)的人體CYP450酶都無(wú)抑制作用：CYP1A2,CYP2C9,CYP2C19,CYP2D6和CYP3A4.替比夫定不是這些酶的作用底物。替比夫定通過(guò)被動(dòng)擴(kuò)散的方式以原藥的形式通過(guò)腎臟排出，因?yàn)槟I臟分泌是替比夫定清除的最主導(dǎo)途徑，所以中重度腎功能不全者或正進(jìn)行血液透析相應(yīng)調(diào)整劑量和服用方法。
藥物相互作用
替比夫定通過(guò)腎小球濾過(guò)和腎小管被動(dòng)擴(kuò)散的方式經(jīng)腎臟排泄，故與其它經(jīng)腎小管分泌的藥物發(fā)生相互作用的可能性很小。替比夫定與其它經(jīng)腎小管分泌的藥物或改變腎小管分泌功能的藥物合用可能增加替比夫定或合用藥物的血清濃度。
適應(yīng)癥
本品適用于治療有乙型肝炎病毒活動(dòng)復(fù)制證據(jù)，并伴有血清氨基酸轉(zhuǎn)移酶（ATL或AST）持續(xù)升高或肝臟組織學(xué)活動(dòng)性病變的肝功能代償的成年慢性乙性乙型肝炎患者。
用法和用量
患者必須在有慢性乙型肝炎治療經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)生指導(dǎo)下使用本品。成人和青少年（>=16歲）本品的推薦劑量為每日1次，每次mg ，飯前或飯后口服均可。治療的最佳療程尚未確定。勿超過(guò)推薦劑量使用。腎功能損傷且肌酐清除率>=50ml/min患者，按照推薦劑量和用法服用即可;腎功能損傷且肌酐清除率<50ml/min患者包括進(jìn)行血液透析終末期腎病（ESRD）患者，應(yīng)在醫(yī)生的指導(dǎo)下調(diào)整劑量和用法。終末期腎病（ESRD)患者服用本品應(yīng)在血液透析完后進(jìn)行。肝功能損傷患者，無(wú)需改變推薦劑量和用法。服用本品期間，應(yīng)當(dāng)定期監(jiān)測(cè)乙型肝炎生化指標(biāo),病毒學(xué)指標(biāo)和血清標(biāo)志物，至少每6個(gè)月1次。
孕婦及哺乳期婦女用藥
替比夫定可以億泌到大鼠的乳汁中，但未對(duì)替比夫定對(duì)孕婦和HBV母嬰傳播的影響進(jìn)行研究;目前尚不知道替比夫定是否會(huì)分泌到人的乳汁，所以哺乳期婦女使用本品應(yīng)避免授乳。
兒童用藥
替比夫定在16歲以下患者中的療效和安全性尚未明確。本品不宜于兒童和青少年。
老年患者用藥
替比夫定在65歲以上老年患者中的療效和安全性尚未明確。考慮到老年人由于各種并發(fā)癥造成的腎功能損傷，在使用本品時(shí)，應(yīng)監(jiān)測(cè)患者的腎功能并相應(yīng)調(diào)整藥物的劑量和用法。
不良反應(yīng)和注意事項(xiàng)
國(guó)外臨床研究中常見(jiàn)不良反應(yīng)為虛弱,頭痛、腹痛、惡心、（胃腸）氣脹、腹瀉和消化不良。本品可能造成患者CK值升高，在替比夫定注冊(cè)研究中，中度CK升高的患者比例顯著升高，為12.9%，部分患者有橫紋肌溶解傾向，偶見(jiàn)重癥肌無(wú)力。
注意事項(xiàng)
1。病人停止乙肝治療會(huì)發(fā)生肝炎急性加重，包括停止使用替比夫定。因此，停止乙肝治療的病人應(yīng)密功監(jiān)測(cè)肝功能，若必要，應(yīng)重新進(jìn)行抗乙肝治療。
2。對(duì)于腎功能障礙或潛在腎功能障礙風(fēng)險(xiǎn)的病人，使用替比夫定慢性治療會(huì)導(dǎo)致腎毒性。這些病人應(yīng)密功監(jiān)測(cè)腎功能并適應(yīng)調(diào)整劑量。
3。單用核苷類(lèi)似物或合用其它抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物會(huì)導(dǎo)致乳酸性酸中毒和嚴(yán)重的伴有脂肪變性的肝腫大，包括致命事件。
4。國(guó)為對(duì)發(fā)育中的人類(lèi)胚胎的危險(xiǎn)性尚不明確，所以建議用替比夫定治療的育齡婦女要采取有效的避孕措施。
5。患者出現(xiàn)任何無(wú)法解釋的肌肉無(wú)力及疼痛等癥狀時(shí)應(yīng)及時(shí)告知醫(yī)生。懷疑肌病時(shí)應(yīng)權(quán)衡利弊, 暫停或停用本藥; 診斷為肌病時(shí)則應(yīng)停用本藥
6。從目前的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)看來(lái)，替比夫定長(zhǎng)期治療是安全的。但是，在替比夫定治療過(guò)程中有許多患者會(huì)發(fā)生CK升高，8%～11%的患者CK可能升高到正常值上限7倍以上。盡管大多數(shù)患者的CK升高是一過(guò)性的，而且沒(méi)有任何癥狀，不用停止治療，但仍有0.3%～0.88%的患者發(fā)生肌病。肌病的表現(xiàn)主要是肌肉疼痛、無(wú)力，CK升高至正常上限的5～10倍，甚至更高。但影響CK的原因很多，劇烈運(yùn)動(dòng)、重體力勞動(dòng)都可能導(dǎo)致CK的升高。因此，在替比夫定治療過(guò)程中要監(jiān)測(cè)CK。如果CK升高不到正常值上限的5倍，不用停藥，只需注意休息，定期復(fù)查。如果血中的CK水平上升到正常值上限的5倍以上應(yīng)加強(qiáng)監(jiān)測(cè)，并注意患者的肌肉癥狀。若CK升高至正常值上限5倍以上、并同時(shí)伴有肌痛者，或沒(méi)有肌肉癥狀但CK持續(xù)升高至正常值上限5倍以上3個(gè)月不能恢復(fù)或進(jìn)行性升高者，立即停用替比夫定，改用或暫時(shí)換用其他有效的抗病毒藥物治療。一旦發(fā)生可疑的肌病，應(yīng)進(jìn)行肌電圖和肌肉病理學(xué)檢查，以明確診斷。對(duì)肌肉癥狀嚴(yán)重或停藥后恢復(fù)較慢的患者可用輔酶Q10治療。另外，甲狀腺功能減或其他可能導(dǎo)致CK升高疾病(如低鉀性疾病、其他原因的肌病及肌病家庭史等)的慢性乙型肝炎患者最好不要選擇替比夫定治療。在服用替比夫定期間應(yīng)注意避免與一些可能有肌肉損害的降血酯藥同時(shí)服用。
【禁忌癥】
本品禁止用于己證實(shí)對(duì)替比夫定及本品的其他任何成分過(guò)敏的病人。
【貯藏】：陰涼處（15-30）、密封保存。
包裝：7片*600mg/盒
【批準(zhǔn)文號(hào)】：國(guó)藥準(zhǔn)字H20070028
【生產(chǎn)企業(yè)】：諾華制藥
【用法用量】 口服，每天一次，每次片。
【適 應(yīng) 癥】用于有病毒復(fù)制證據(jù)及有血清轉(zhuǎn)氨酶（ALT或AST）持續(xù)升高或有肝組織活動(dòng)性病變證據(jù)的慢性乙型肝炎成年患者。
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