小兒X-連鎖淋巴組織增生性疾病
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X-連鎖淋巴組織增生性疾病(X-linked lymph proliferative disease，XLP)為一種T、B細胞均發生缺陷的聯合免疫缺陷病，Epstein-Barr病毒(EBV)感染可加重該病的病程。
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小兒X-連鎖淋巴組織增生性疾病的病因
(一)發病原因
遺傳學基礎：突變基因XLP(LYP)定位于Xq25，包括4個外顯子。其標記范圍為DXS982、DXS739、DXS1206、DXS267、DXS6811、DXS75、DXS737和DXS100。其中包含SH2。16例XLP臨床表型中，9例發現XLP(LYP)的SH2區存在基因突變。其功能與T淋巴細胞和B淋巴細胞表面信號淋巴細胞一激活分子(signaling lymphocyte-activation molecule，SLAM)有關，XLP(LYP)基因所編碼的蛋白質稱為SLAM相關蛋白。
(二)發病機制
EBV感染可能僅為XLP(LYP)基因缺失者發生XLP的誘因，在EBV感染前就有免疫缺陷。XLP合并致死性傳染性單核細胞增多癥(FIM)的發病機制是淋巴細胞增殖失控，導致淋巴細胞浸潤各種器官，最終導致功能障礙。XLP患者Th2細胞功能亢進，而Th1細胞功能相對低下，可能與XLP合并致死性FIM有關。
小兒X-連鎖淋巴組織增生性疾病的癥狀
XLP患者僅對EBV特別敏感，對其他皰疹病毒如單純皰疹病毒、巨細胞病毒和6型皰疹病毒的免疫反應正常。臨床表現可歸納為5種類型：
1.爆發性傳染性單核細胞增多癥伴有病毒相關的噬血綜合征(virus associated hematophagocytic syndrome，VAHS) 占58%，最為常見。發生于5～17歲。表現為CD8 T細胞、EBV感染B細胞和巨噬細胞大量增生并在全身各臟器浸潤，造成爆發性肝炎和骨髓增生不良。其他受累組織有脾廣泛白質壞死、腦血管周圍單核細胞浸潤、輕型單核細胞心肌炎，輕型間質性腎炎和胸腺細胞缺乏和內皮細胞壞死。肝功能衰竭是引起死亡的常見原因。VAHS發生于90%的FIM男孩和近一半的XLP患孩。全身性大量吞噬了紅細胞和核碎片的組織細胞浸潤是VAHS的特點，大多數在EBV感染后1個月內死亡。
2.丙種球蛋白異常 占31%。此型較為常見，于EBV感染后，常有不同程度的低IgG血癥，也可有IgM增高。淋巴組織(淋巴結、脾白質、胸腺、骨髓)可發生壞死、鈣化和缺失。
3.淋巴組織惡性腫瘤 占30%。淋巴瘤總是發生于淋巴結以外部位，最常侵犯腸道回盲區，較少侵犯中樞神經系統、肝臟和腎臟。病理學通常是Burkitt型，少數為霍奇金淋巴瘤;大多數為B細胞性，少數為T細胞性。
4.再生障礙性貧血 占3%。少部分患兒在EBV感染后發展為單純性再生障礙性貧血(全血細胞性貧血或純紅細胞再障)，其發病機制知道很少。
5.血管和肺部淋巴瘤樣肉芽腫 占3%。發展為淋巴樣脈管炎而致動脈瘤或動脈壁擴張性損壞。可表現為肺部T細胞和中樞神經系統淋巴瘤樣肉芽腫。淋巴細胞增殖主要為CD4 T細胞活化的結果，與EBV感染可能無關。
診斷：
1.確診標準 同一母親所生的2個或2個以上男孩于EBV感染后表現為XLP癥狀。
2.疑診標準 主要指標：男性患兒的基因分析證實存在XLP位點突變相關標記;或男性患兒于EBV感染后出現XLP臨床癥狀;次要指標：EBV感染前高IgA或IgM血癥;低IgG1或IgG3，EBV感染后抗EBNA抗體產生不當;噬菌體φX174刺激后不能發生lgM-IgG轉換。符合2項主要指標或1項主要指標和2項次要指標者，可確診為XLP。
3.可疑人群 母系一方有確診的XLP患者，任何與該母系有血緣關系的男性均為可疑人群。
小兒X-連鎖淋巴組織增生性疾病的診斷
小兒X-連鎖淋巴組織增生性疾病的檢查化驗
1.EBV感染前的實驗室檢查 一般而言，本病在EBV感染前無任何實驗室異常，僅部分病兒呈現不同程度的免疫球蛋白異常。此階段確診應依賴于限制性長段多態性分析以明確XLP(LYP)基因缺陷。
2.EBV感染后的實驗室檢查
(1)血液學改變：外周血和骨髓在EBV感染后的不同時期表現不同：
①早期(1～2周)：外周血白細胞增高，出現大量變異淋巴細胞，主要為活化的T細胞。骨髓髓系增生活躍，伴核左移。
②中期：外周血全血象減少。骨髓淋巴樣細胞廣泛浸潤，主要為活化的T細胞和漿細胞，伴有細胞壞死和組織細胞吞噬血細胞現象(VAHS)。
③晚期：骨髓大量壞死，VAHS更為突出。
(2)免疫學檢查：EBV感染的早期，外周血T細胞和B細胞數量正常，但部分患兒淋巴細胞增殖反應下降，多數患兒CD8細胞數量增多，CD4/CD8細胞比率降低，低Ig血癥和抗體反應低下。
T細胞分泌IFN-γ的能力下降，而合成IL-2的功能正常。NK細胞功能在EBV感染前正常，感染時增高，而感染后降低。皮膚遲發反應呈陰性。
3.病毒學檢查 XLP患者初次EBV感染的異常反應包括抗EBV核抗原(EBNA)抗體滴度下降或缺乏，抗EBV殼抗原(VCA)抗體滴度變化不一，PCR技術檢測EBV基因組或組織化學染色發現淋巴組織中存在EBNA可明確EBV感染(陽性率可達100%)。 4.其他檢查 FIM急性期時，肝功能異常包括血清轉氨酶、乳酸脫氫酶和膽紅素升高。噬異凝集反應陽性。
應常規做X線檢查、B超檢查、腦CT檢查等，以了解心、肝、脾、腎、腦及腸(回盲區)的病變情況。
小兒X-連鎖淋巴組織增生性疾病的鑒別診斷
XLP的臨床表現復雜，應與下列疾病相鑒別。包括散發性致死性傳染性單核細胞增生癥(sporadic fatal infectious mononucleosis，SFIM)、非X-連鎖嚴重EBV感染綜合征(non-X-linked syndrome with susceptibility to severe EBV infections)、XLA、X連鎖高IgM血癥、Fas缺陷和CVID。
1.散發性致死性傳染性單核細胞增生癥(sporadic fatal infectious mononucleosis，SFIM) 大約3000例IM患者中，有1例為致死性，發病年齡平均為5.5歲，而XLP患兒合并致死性IM的發病平均年齡為2.5歲。該病非X-連鎖遺傳，故發病無性別差異。急性期過程與XLP合并IM相似，但不會發生低免疫球蛋白血癥和淋巴瘤。
2.非X-連鎖嚴重EBV感染綜合征(non-X-linked syndrome with susceptibility to severe EBV infections) 該病少見，NK細胞活性下降和EBV感染發生前常有反復細菌性感染，其常染色體遺傳方式有助于與XLP鑒別。
3.X-連鎖無丙種球蛋白血癥(XLA) 患兒外周血B細胞缺乏，各種免疫球蛋白均低下或缺如。抗體反應缺陷而致反復細菌性感染，但對EBV感染的敏感性并無增強。DNA分析發現Btk基因突變可確診本病。
4.X連鎖高IgM血癥(X-linked hyper IgM syndrome，XHIM) 血清IgM正常或增高，其他免疫球蛋白類別均下降，反復發生細菌性或機會感染，但對EBV感染的敏感性未增高。基因分析可發現CD40配體基因突變。
5.Fas缺陷 為一少見疾病，由于Fas基因突變，使淋巴細胞大量增生，發生非惡性淋巴結病、肝脾腫大、高免疫球蛋白血癥和自身免疫現象。外周血發現增多的CD3 CD4- CD8-淋巴細胞。臨床表現出現在嬰兒期。
6.普通變異型免疫缺陷病(common variable immunodeficiency，CVID) 血清部分或全部免疫球蛋白類別水平下降，抗體反應差，多數病人B細胞數正常，但不能分化為產生抗體的漿細胞。對EBV感染的敏感性不增高，也不是X-連鎖遺傳，易于鑒別。
小兒X-連鎖淋巴組織增生性疾病的并發癥
爆發性傳染性單核細胞增多癥伴有病毒相關的噬血綜合征可造成爆發性肝炎，骨髓增生不良，脾廣泛白質壞死，心肌炎，腎炎，肝功能衰竭等;丙種球蛋白異常型可至淋巴組織壞死、鈣化和缺失;淋巴組織惡性腫瘤型可發生各種淋巴瘤;可發生再生障礙性貧血;發生動脈瘤或動脈壁擴張性損壞，發生肺部T細胞和中樞神經系統淋巴瘤樣肉芽腫。
小兒X-連鎖淋巴組織增生性疾病的預防和治療方法
1.積極防治EB病毒感染 提倡母乳喂養，定期注射富含EBV抗體的免疫球蛋白，以預防FIM的發生，不宜接種EBV疫苗。
2.孕婦保健 已知一些免疫缺陷病的發生與胚胎期發育不良密切相關。如果孕婦受到放射線照射、接受某些化學藥物的治療或發生病毒感染(特別是風疹病毒感染)等，則可損傷胎兒的免疫系統，特別是在孕早期，可使包括免疫系統在內的多系統受累。故加強孕婦保健特別是孕早期保健十分重要。孕婦應避免接受放射線，慎用一些化學藥物，注射風疹疫苗等，盡可能防止病毒感染。還要使孕婦加強營養，及時治療一些慢性病。
3.遺傳咨詢及家族調查 雖然大多數疾病不能確定遺傳方式，但對確定了遺傳方式的疾病進行遺傳咨詢是很有價值的。如果成人有遺傳性免疫缺陷病將提供他們子女的發育危險性;如果一個小孩患有常染色體隱性遺傳或性聯免疫缺陷病，就要告訴父母親，他們下一胎孩子患病的可能性有多大。對于抗體或補體缺陷患者的直系家屬應檢查抗體和補體水平以確定家族患病方式。對于某些已能進行基因定位的疾病，如慢性肉芽腫病，患者父母、同胞兄妹及其子女均應做定位基因檢測，如果發現有患者，同樣應在他(她)的家庭成員中進行檢查，患者的子女應在出生開始就仔細觀察有無疾病發生。
4.產前診斷 某些免疫缺陷病能進行產前診斷，如培養的羊水細胞酶學檢查可診斷腺苷脫氨酶缺乏癥、核苷磷酸化酶缺乏癥及某些聯合免疫缺陷病;胎兒血細胞免疫學檢測可診斷 CGD、X-聯無丙種球蛋白血癥、嚴重聯合免疫缺陷病，從而中止妊娠，防止患兒的出生。X-連鎖淋巴組織增生性疾病是一種相對少見的疾病，但早期準確診斷，及早給予特異性治療和提供遺傳咨詢(產前診斷甚至宮內治療)非常重要。
小兒X-連鎖淋巴組織增生性疾病的西醫治療
(一)治療
1.EBV感染前的預防性治療 定期注射富含EBV抗體的免疫球蛋白，以預防FIM的發生，但其效果并不可靠。不宜接種EBV疫苗，以防發生全身疫苗擴散。同種異體造血干細胞移植是有效的治療措施，但宜于15歲前進行。
2.FIM的治療 直到目前仍無有效地治療手段。依托泊苷(鬼臼乙叉甙)具有抑制巨噬細胞活性，可用于VAHS和骨髓再生危象。環孢素已被成功地用于嚴重急性FIM/VAHS或XLP再障危象的治療。
3.低IgG血癥的治療 給予規范的IVIG替代治療，以預防反復細菌和病毒性感染，但不能防止日后發生再生障礙性貧血和淋巴瘤。
(二)預后
236例XLP的病死率為75%，其中70%死于10歲前，只有2例存活到40歲時。157例XLP發展為FIM和VAHS。FIM/VAHS、淋巴組織增生異常、異常免疫球蛋白血癥和再生障礙性貧血的存活率分別為4%，35%，55%和50%。
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