醫院藥學/β-環糊精包含物

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醫院藥學

新型藥物載體制劑及前體藥物制劑
- 脂質體
- 毫微型膠襄
- β-環糊精包含物
- 微球劑與磁性微球
- 瓊脂聚糖小珠
- 前體藥物制劑

（一）β環糊精包含物（β-cyclodextrininclusionCompoujnd或稱β環糊精膠襄）的原料是環糊精，是將淀粉用由士壤中分離的嗜堿性芽孢桿菌，培養得到的堿性淀粉酶水解而得。常見的有α、β、γ三種環糊精，分別由6個、7個、8個葡萄糖分子構成（圖45－1）。環糊精是目前較有希望的一種食品和藥品的新型包含材料。

β環糊精最為常用，其孔隙徑為0.6-1nm，與藥物以適當處理后，可將藥物包含于其環狀結構中形成超微襄狀包含物，供口服或注射，在體內以酶水解釋放出藥物，因其超微結構，呈分子狀故分散效果較好，易于吸收，且因其劑型類似微型膠襄，釋藥緩慢，副反應低。

（二）藥物的環糊精包含物，其特點：增加藥物的溶解度；有的能增加藥物的穩定性；使揮發性液體、固體或油狀液體粉末化；降低藥物的剌激性及毒副作用；掩蓋苦味以及提高藥物生物利用度。近年來常將發生藥物制成的各種包含物。在藥用上α、β環糊精較為常用，人增加藥物濃解度來看，α環糊精料優，而包含務則β環糊精要優越得多。

（三）β環糊精包含物在藥劑學上的應用β環糊精包含物在藥劑學上在應用日趨廣泛，總括在以下幾個方面：

1．增加藥物的溶解度難溶性藥物苯巴比妥、前列腺素E₂、氯霉素等與β環糊精包含物；按飽和水溶液法用乙醇、丙醇、甘油與水混合溶劑制成。消炎痛環糊精包含物（Indomethacin-CyclodextrininclusionComplexes）本品系用消炎痛（I）與β環糊精（Ⅱ）以1：0.46（Ⅰ：Ⅱ）配比制成。取β環糊精的水溶液在70℃加消炎痛的丙酮攪勻，溶液放冷即析出消炎痛環糊精包含物。配制成含甲基纖維素的混懸液，含本品1％，小鼠口服劑量25mg/kg，具有消炎鎮痛作用。前列腺素環糊精包含物亦能增中主藥的溶解度，利用引特性，可用以制成注射劑。如前列腺素E₂10μg與β環糊精138，加水至30ml在無操作下除菌過濾、分裝制成含前列腺素E₂100或200μg劑量的冷凍干燥的粉針劑。

2．增加藥物的穩定性凡容易氧化的或水解的藥物如維生素A、D、E、C等，如制成β環糊精包含物可防止其氧化或水解。例如維生素D₃β環糊精包含物：活性維生素D₃衍生物與環糊精作用后，所得的產品對熱、光及氧有極大的穩定性。取1α羥基維生素D₃30mg溶于，1.2丙酮中，加含有0.43gβ環糊精的溶液24，事液大室溫攪拌3小時，過濾，集取沉淀物，用乙醚洗，干燥，得產品172mg。經在60℃加溫10小時加速試驗，1α羥基維生素D₃的含量優質100％，對照組（未用環糊精包含者）為0％。前列腺素及其衍生物與α或β環糊精形成的包含物，能增加藥物的穩定性，特別對光與熱可保持穩定，如PGE₂與β環糊精制成的包含物，在106（±4℃）加30小時，可保持含量90.6%，而對照組則下降29.8%。維生素K₃與β環糊精（1：1）形成包含物，在其中水溶液中分離的結晶，經分析證明，每1分的甲萘醌與3分子的環糊精結合，由于穩定性增加，其生物活性敢變化。輔酶Q₁₀與β環糊精形成的包含物，能增強其穩定笥，在室溫放置六個月可穩定不變。

3．液體藥物粉末化液體藥物如維生素D或E與β環糊精制成包含物后，可制成散,中劑或片劑等固體制劑。安妥明與β不糊精用飽合水溶液法制成粉末狀包含物后，可制散劑或片劑。

4．防止揮發笥成分揮發揮發油或固體揮發性物質如三硝酸甘油、碘、冰扯等制成β環糊精包含物，除在貯藏期中防止揮發性揮散外，還有緩釋作用。如將三硝基甘油的乙醇溶液與β環糊精制成1：1包含物，有僅增加了成品的穩定性，而且無爆炸性。易揮發性或分解成分，先制成環糊精包含物再用以配制栓劑可增加藥物栓劑中的穩定性。例如取β環糊精10g分散于100ml水中，加醚制茴香油（Aetheroleum‘foeniculionil）1.3g溶在10g乙醇的溶液（60℃）攪拌放冷，得包含物10.58，按一般工藝將此包含物制成栓劑基穩定性直接加入栓劑者好。

5．減少剌激降低毒副作用，β環糊精常用作抗癌藥物的超微型載體，剌激性強烈無法服用的合成抗癌藥物包含于其環狀結構中制成超微襄包合物后，供口服或注射，在體內經酶水解釋放出藥物。因其超微結構，呈分子狀分散，故易于吸收，生物利用度高；其劑型類似微襄，釋藥緩慢，副作用低。如5氟脲嘧啶用β環糊精制成分子膠襄，經監床證明，消化道吸收較好，血中濃度維持時間長，剌激性小，基本上消除了食欲不振、惡心嘔吐等副反應。日本某制藥公司研制了從無花果中提取的抗癌藥但有剌激性惡臭，無法下咽，包成β環糊精分子膠襄后，味道變的稍帶甜味解決了服藥困難的問題。

6．遮蓋藥物的臭味：大蒜油用環糊精包后，能掩蓋基大蒜的臭味，取β環糊精400g加水2L，加入大蒜油100g，在PH2攪拌5小時，過濾，濾液真空干燥得含大蒜油的β環糊精包含物480g。

（四）環糊精包含物的制法環糊精包含物的制法常用的有下列二法：

1．飽合水溶液法先將環糊精（主分子）配制成飽合水溶液，加入客分子化合物（一般與主分子之比為1：1），混合30分以上，所成的包含物幾乎定量地分離出來，但是有些不中溶解度大的客分子化合物，有一部分包含物仍溶解在溶液中，可加入一種有機溶劑，促使析出沉淀。水中不溶的固體客分子化合物，需有用少量溶劑如丙酮、異丙醇等溶解后再混入飽俁水溶液中。

2．研磨法將環糊精與1－5倍量水研勻，加入客分子化合物（水難溶性的應先溶于少量有機溶劑中），充分研磨至成糊狀物，低溫干燥后，再用有機溶劑洗凈后，干燥而得。

3．冷凍干燥法如制得的包含物溶于水而且在干燥時容易分解或變色者，可用冷凍干燥法，所得成品較為疏松，溶解好。其它微?；苿?，如將氟脲啶制成環糊精包含物后制成干糖漿，口服后使藥物易于吸收，增加藥物的生物利用度。也有將呋喃氟脲嘧啶（F_t-207）徽晶化后，配以適當輔料配成凍膠，口服后吸收快，療效高。