先天性X因子缺乏
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先天性X因子缺乏：本病極少見(jiàn)，是常染色體隱性遺傳，患者父母常為近親婚配，男女均可發(fā)病。由于因子X(jué)可涉及內(nèi)在和外在凝血系統(tǒng)的功能，也可具有因子Ⅶ缺乏的相似癥狀，出血程度與因子X(jué)的濃度有關(guān)。純合子型一般均有出血癥狀，雜合子型的因子X(jué)濃度約在20%～50%之間可以沒(méi)有出血傾向。實(shí)驗(yàn)室檢查，凝血酶原時(shí)間(PT)，部分凝血活酶時(shí)間(PTT)及蛇毒時(shí)間均延長(zhǎng)，后者可與因子Ⅶ缺乏癥相鑒別。治療以因子X(jué)補(bǔ)充為主，可用貯存血漿，PPSB或因子X(jué)的濃縮制劑。每公斤體重輸注10～15ml血漿。因子X(jué)的有效止血濃度約在5%～10%。嚴(yán)重出血者的止血濃度約在15%～20%。
目錄 |
先天性X因子缺乏的原因
(一)發(fā)病原因
遺傳性凝血因子Ⅹ(FⅩ)缺乏是由肝臟合成的依賴維生素K的凝血因子。肝臟首先合成一條包括488個(gè)氨基酸組成的單鏈分子(包括由40個(gè)氨基酸殘基組成的信號(hào)肽)。FⅩ在凝血過(guò)程中被FⅨa/FⅧa或FⅦ TF激活。一經(jīng)激活，F(xiàn)Ⅹa就與它的必需輔因子(FⅤa)結(jié)合催化凝血酶原成為凝血酶。當(dāng)凝血因子Ⅹ缺乏時(shí)，凝血酶的產(chǎn)生也相應(yīng)延遲。
(二)發(fā)病機(jī)制
遺傳性凝血因子Ⅹ缺乏是常染色體隱性遺傳性疾病，編碼FⅩ的基因位于13號(hào)染色體，已被成功克隆和測(cè)序，F(xiàn)Ⅹ基因長(zhǎng)22kb，包含8個(gè)外顯子。目前，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)60余種突變，其中絕大多數(shù)是錯(cuò)義突變，主要發(fā)生于編碼催化結(jié)構(gòu)域的8號(hào)外顯子。所有這些突變都不會(huì)導(dǎo)致截短型蛋白的產(chǎn)生，也不會(huì)消除FⅩ的表達(dá)，這就從另一個(gè)側(cè)面說(shuō)明為什么在FⅩ基因剔除小鼠中，F(xiàn)Ⅹ完全不表達(dá)的小鼠是不能夠存活下來(lái)的。臨床中，大多數(shù)患者的活性雖然減低，但是，仍可被測(cè)出，抗原水平減低或正常，非常嚴(yán)重的突變，如缺失或剪切位點(diǎn)突變所占比例極小。在FⅩ基因突變譜中非常有趣的一點(diǎn)是目前尚沒(méi)有發(fā)現(xiàn)有無(wú)義突變存在，而在其他的遺傳性凝血因子缺乏中，這種類型的突變約占所有突變的1/5。FⅩFruili的純合子有嚴(yán)重的出血表現(xiàn)，F(xiàn)Ⅹ活性只有正常的6%～9%，但是，抗原水平卻是正常的。其他類似的家系也有報(bào)道。
上海瑞金醫(yī)院上海血液學(xué)研究所對(duì)一個(gè)FⅩ缺乏家系的先證者和其他成員FⅩ基因所有外顯子及其側(cè)翼內(nèi)含子序列進(jìn)行DNA測(cè)序，發(fā)現(xiàn)FⅩ基因外顯子1錯(cuò)義突變11Set(AGT)→Arg(AGG)，該突變?yōu)閲?guó)際首次發(fā)現(xiàn)。圖1所示為部分FⅩ基因突變和其在基因中的位置。
先天性X因子缺乏的診斷
除血友病甲和血友病乙之外的凝血因子缺乏中，因子Ⅹ缺乏患者的臨床出血表現(xiàn)最為嚴(yán)重。在2/3的患者中可能發(fā)生血腫和關(guān)節(jié)出血，因子Ⅹ活性低于1%時(shí)，患者出現(xiàn)嚴(yán)重出血，當(dāng)FⅩ水平≥10%，可能僅表現(xiàn)為輕微出血。FⅩ活性低于1%的患者臨床表現(xiàn)與血友病甲類似。
根據(jù)臨床出血癥狀、遺傳類型和實(shí)驗(yàn)室檢查進(jìn)行診斷，F(xiàn)Ⅺ：C測(cè)定或Biggs凝血活酶生成試驗(yàn)可確定診斷。
凝血酶原時(shí)間(PT)和活化部分凝血活酶時(shí)間(APTT)通常都延長(zhǎng)，但是，由于FⅩ必須與F Ⅸa/F Ⅷa復(fù)合物和FⅦa/TF復(fù)合物相互作用，因此，當(dāng)FⅩ發(fā)生缺乏時(shí)可能對(duì)兩種復(fù)合物作用影響并不相同。例如，在FⅩ Roma中，F(xiàn)Ⅹ的抗原水平正常，但是，其對(duì)外源性凝血途徑的影響(3%)要比對(duì)內(nèi)源性凝血途徑影響(30%～50%)大得多。具有這種突變的患者具有出血素質(zhì)在其他病例中也可以發(fā)現(xiàn)僅PT延長(zhǎng)，而APTT正常，或是APTT延長(zhǎng)，而PT正常。嚴(yán)重缺乏FⅩ的患者出血時(shí)間也可能延長(zhǎng)，但是，是否出血時(shí)間的延長(zhǎng)與FⅤa和FⅩa在血小板表面相互作用的障礙有關(guān)尚不是十分清楚。蝰蛇毒可以直接裂解和活化FⅩ，因此，Russell蝰蛇毒時(shí)間檢查在多數(shù)患者中延長(zhǎng)。對(duì)FⅩ活性和抗原，以及基因學(xué)的檢查是明確遺傳性凝血因子Ⅹ缺乏的診斷所必需的。
先天性X因子缺乏的鑒別診斷
本病主要與凝血酶原時(shí)間(PT)正常 部分凝血活酶時(shí)間(PTT)延長(zhǎng)的其他出血性疾病鑒別，Biggs凝血活酶生成試驗(yàn)可與血友病甲和血友病乙鑒別。狼瘡抗凝物質(zhì)可使PTT延長(zhǎng)，PT正常，狼瘡抗凝物質(zhì)的實(shí)驗(yàn)室檢查可資鑒別。獲得性FⅪ缺乏癥的鑒別在于此類患者存在自身抗體，可用抗體篩選試驗(yàn)鑒別，常發(fā)生于系統(tǒng)性紅斑狼瘡病例。
遺傳性凝血因子Ⅹ缺乏的診斷必須與繼發(fā)于維生素K缺乏的獲得性FⅩ減少相鑒別 肝臟疾病和華法林也可以表現(xiàn)出因子Ⅹ缺乏的癥狀，但是，在上述兩種情況中，F(xiàn)Ⅹ的減少也是繼發(fā)性的，并且同時(shí)還會(huì)有其他依賴維生素K的凝血因子缺乏，通過(guò)詳細(xì)的病史，體格檢查和實(shí)驗(yàn)室檢查可以明確診斷。在淀粉樣變性的患者中可以發(fā)現(xiàn)孤立的獲得性凝血因子Ⅹ缺乏，其發(fā)生的原因可能與淀粉樣蛋白對(duì)FⅩ的吸收有關(guān)。
除血友病甲和血友病乙之外的凝血因子缺乏中，因子Ⅹ缺乏患者的臨床出血表現(xiàn)最為嚴(yán)重。在2/3的患者中可能發(fā)生血腫和關(guān)節(jié)出血，因子Ⅹ活性低于1%時(shí)，患者出現(xiàn)嚴(yán)重出血，當(dāng)FⅩ水平≥10%，可能僅表現(xiàn)為輕微出血。FⅩ活性低于1%的患者臨床表現(xiàn)與血友病甲類似。
根據(jù)臨床出血癥狀、遺傳類型和實(shí)驗(yàn)室檢查進(jìn)行診斷，F(xiàn)Ⅺ：C測(cè)定或Biggs凝血活酶生成試驗(yàn)可確定診斷。
凝血酶原時(shí)間(PT)和活化部分凝血活酶時(shí)間(APTT)通常都延長(zhǎng)，但是，由于FⅩ必須與F Ⅸa/F Ⅷa復(fù)合物和FⅦa/TF復(fù)合物相互作用，因此，當(dāng)FⅩ發(fā)生缺乏時(shí)可能對(duì)兩種復(fù)合物作用影響并不相同。例如，在FⅩ Roma中，F(xiàn)Ⅹ的抗原水平正常，但是，其對(duì)外源性凝血途徑的影響(3%)要比對(duì)內(nèi)源性凝血途徑影響(30%～50%)大得多。具有這種突變的患者具有出血素質(zhì)在其他病例中也可以發(fā)現(xiàn)僅PT延長(zhǎng)，而APTT正常，或是APTT延長(zhǎng)，而PT正常。嚴(yán)重缺乏FⅩ的患者出血時(shí)間也可能延長(zhǎng)，但是，是否出血時(shí)間的延長(zhǎng)與FⅤa和FⅩa在血小板表面相互作用的障礙有關(guān)尚不是十分清楚。蝰蛇毒可以直接裂解和活化FⅩ，因此，Russell蝰蛇毒時(shí)間檢查在多數(shù)患者中延長(zhǎng)。對(duì)FⅩ活性和抗原，以及基因學(xué)的檢查是明確遺傳性凝血因子Ⅹ缺乏的診斷所必需的。
先天性X因子缺乏的治療和預(yù)防方法
(一)治療
替代治療是本病出血癥狀的主要治療方法。一般輕微出血不需要治療。外傷后嚴(yán)重出血，手術(shù)后出血均需替代治療。FⅪ半衰期約52h，因而隔天輸注1次即能維持血漿水平。FⅪ彌散率低，容易提高血漿水平。國(guó)內(nèi)尚無(wú)濃縮FⅪ制劑，可用新鮮血漿或新鮮冰凍血漿，也可用已去除冷沉淀的上清血漿。血庫(kù)全血在1周內(nèi)損失約80%的FⅪ，因而不適用。一般每kg體重給予5～20ml血漿可使FⅪ水平上升到25%～50%，達(dá)到有效止血水平。外科手術(shù)正常止血所需確切FⅪ水平并不清楚，一般認(rèn)為應(yīng)達(dá)到或超過(guò)50%。手術(shù)前輸注30ml/kg新鮮血漿可達(dá)到此水平。術(shù)后每天5ml/kg或隔天10ml/kg新鮮血漿直至傷口愈合。國(guó)外已有濃縮FⅪ制劑。治療并發(fā)癥主要為肝炎及其他與輸血有關(guān)的病毒的傳染如艾滋病病毒等。
輸注血制品后產(chǎn)生FⅪ抑制物(同種抗體)的病例出血嚴(yán)重，血漿替代治療止血無(wú)效，用激活的凝血酶原復(fù)合物可能有效。
(二)預(yù)后
1.本病一般出血輕微，因出血導(dǎo)致的死亡率很低。預(yù)后取決于病例出血的嚴(yán)重性和替代治療并發(fā)癥，出血輕微者預(yù)后良好。
2.嚴(yán)重缺乏FⅩ的患者可有與血友病甲和血友病乙類似的慢性關(guān)節(jié)疾病。由于反復(fù)輸注血漿和凝血因子濃縮制劑使一些患者感染上乙型肝炎或丙型肝炎，進(jìn)而導(dǎo)致慢性肝臟疾病。
3.應(yīng)用的濃縮制劑存在誘發(fā)血栓形成和DIC的危險(xiǎn)。
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