多巴胺受體
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多巴胺通過其相應的膜受體發(fā)揮作用,多巴胺受體為七個跨膜區(qū)域(72GM)組成的 G蛋白偶聯(lián)受體家族。
目前已分離出五種多巴胺受體(DA2R) , 根據(jù)它們的生物化學和藥理學性質,可分為D1 類和D2 類受體。D1 類受體包括D1 和D5 受體(在大鼠也稱D1A和D1B受體) 。D2 類受體包括 D2 , D3 和 D4 受體。兩類受體的 C端含有磷酸化和棕櫚酰化位點,涉及激動劑依賴性受體的去敏感化過程和第四胞內環(huán)的形成多巴胺的配體化合物很容易將 D1 受體和 D2 受體家族區(qū)分開來,但大多數(shù)化合物不能區(qū)分相同家族的受體亞型。如: D1 受體拮抗SCH223390 或激動劑SKF238393 對D1 受體和D5 受體有相同的親和力。對多巴胺配體化合物的藥理學選擇性的研究目前還正在許多生物體內進行。 應用缺乏某一特定受體的動物模型將有助于明確每一種受體的配體化合物的選擇性。
現(xiàn)今發(fā)現(xiàn)的多巴胺受體有五種，D1、D2、D3、D4、D5，其中D1 、D5為D1樣受體 ，激活后升高細胞內cAMP 水平，D2、D3、D4為D2樣受體，激活后降低細胞內cAMP水平。
多巴胺受體的分布
在缺乏每種多巴胺受體亞型的特異配體之前, 廣泛應用原位雜交的方法來研究多巴胺受體 mRNAs 在腦內的分布。D1 和 D2 受體基因在腦內表達廣泛。D12R主要表達于尾殼核( CPu) ,伏隔核(Acb) , 視束(OT) ,腦皮層(Cx)和杏仁核，除此之外,D1 受體還在Calleja 島和下丘腦被探測到。 盡管在黑質致密部發(fā)現(xiàn)有 D1 配體與其結合,但沒有探測 mRNA 存在。這一結果提示:D12R在紋狀體合成后通過紋狀體黑質束轉運到黑質。D52R和D12R相比表達局限,僅在海馬,外側乳頭體核和下丘腦束旁核表達。D22R mRNA 主要在腦的 CPu , OT 和 Acb 中表達。在黑質和腹側被蓋部(VTA)也有表達,這些區(qū)域發(fā)出多巴胺纖維,提示著D22R有突觸前定位。相反,D1 樣受體只有廣泛的突觸后定位。分析D2 樣受體的兩種亞型的 mRNA表明D2L 表達最為豐富。在腦外,D22R mRNA 還定位于視網(wǎng)膜,腎臟,血管系統(tǒng)和垂體。大鼠腦 D32R 的mRNA分布僅限于 Callija 島,隔核,下丘腦和丘腦,以及小腦中的某些區(qū)域。D32R還分布于黑質致密部,提示它也存在突觸前定位。在前額葉皮層,杏仁核,嗅球,海馬,丘腦和中腦可見 D42R 的 mRNA 高度表達。
應用多巴胺受體亞型特異抗體可對其在不同腦區(qū)進行細胞和亞細胞定位。D1 和D5 受體共同表達于前額葉皮層,運動前區(qū),扣帶和內嗅皮層,海馬和齒狀回的錐體細胞。電子顯微鏡證實D1 和D5 受體存在于前額葉皮層,海馬的突觸前和突觸后,以突觸后分布更常見。超微結構分析發(fā)現(xiàn):D1 和 D5 受體在人錐體細胞分布不同,D1 受體集中在樹突棘,D5 受體集中位于樹突軸。在嗅球,D1 受體限于內顆粒層和內從層;在杏仁核,其限于中介核和基底外側核。在尾狀核,D1 和D5 受體大多數(shù)位于中等大小的 GABA 能神經(jīng)元。D5 受體也存在于大的膽堿能中間神經(jīng)元。超微結構分析發(fā)現(xiàn): D1 受體存在于非對稱性突觸的突觸后樹突棘部, D1 和D5 受體位于多巴胺終端特征性小突觸的突觸后樹突上,以及突觸前D1 和D5 受體位于形成非對稱性突觸的軸突上。
已明確 D1 受體位于腳內核和黑質網(wǎng)狀部,這些區(qū)域并未檢測到D5 受體。這一結果提示:如果 D1 和 D5 受體在尾狀核中等大小多棘神經(jīng)元共存,只有D1 受體被轉移到紋狀體靶區(qū)終端。盡管D1 和D5 受體有著相似的藥理學特性,但細胞和亞細胞定位不同提示它們在功能上可能不同。用特異抗體的免疫組化方法顯示:D2 受體存在于紋狀體中等多棘神經(jīng)元,在棘突和棘頭的分布比胞體密集。與D1 受體的共存非常罕見。D2 免疫反應終端
形成的對稱性突觸多于非對稱性突觸。D2 受體存在于黑質致密部的核周體和樹突,和其他紋狀體投射相比,更集中于蒼白球外段。D2 受體免疫陽性反應還可在嗅球的顆粒層和內從層以及杏仁核見到。免疫組化和電子顯微鏡揭示了D4 受體存在于大腦皮層和海馬的錐體和非錐體神經(jīng)元,它們已被證實是 GABA 能中間神經(jīng)元。在大腦皮層和海馬,D4 受體調控 GABA的傳遞。D4 受體也在蒼白球片段,黑質網(wǎng)狀部以及丘腦網(wǎng)狀核的 GABA能神經(jīng)元內被發(fā)現(xiàn)。
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