路易體癡呆
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路易體癡呆(dementia with Lewy bodies，DLB)由Okazak等(1961)首先描述，是一組在臨床和病理表現上重疊于帕金森病與Alzheimer病之間，以波動性認知功能障礙、視幻覺和帕金森病綜合征為臨床特點，以路易體(Lewy body)為病理特征的神經變性疾病。
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路易體癡呆的病因
(一)發病原因
病因迄今不明，研究發現神經系統α-突觸核蛋白(α-synuclein)為Lewy體結構的主要成分，部分DLB及家族性帕金森病患者存在α-突觸核蛋白基因突變，使α-突觸核蛋白由可溶性轉變為不溶性，發生異常聚集，推測α-突觸核蛋白基因突變可能與DLB及PD的發病有關。DLB很少有家族遺傳傾向，但日本曾報道過家族性DLB患者。盡管有報告表明部分DLB患者與AD患者均有Apo Eε4等位基因增加，但確切的遺傳機制有待研究。
(二)發病機制
發病機制尚不清楚，實驗證實，DLB患者膽堿能及單胺類神經遞質系統均有損傷，大腦皮質、前腦Meynert核和尾狀核等部位乙酰膽堿轉移酶(ChAT)水平顯著下降，基底核部位多巴胺及代謝產物高香草酸(HVA)濃度減少，多巴胺受體異常，殼核5-HT及去甲腎上腺素濃度顯著減低，上述神經遞質系統損害與DLB患者認知功能下降及錐體外系運動障礙等有關。
1.大腦皮質及腦干彌散分布的Lewy體及相關軸索改變是本病的主要病理組織學特征，伴發病變包括老年斑、神經元纖維纏結、海綿狀空泡樣變性及黑質、藍斑和Meynert核區域性神經元脫失。Lewy體由Lewy (1912)首先描述，典型Lewy體見于腦干黑質及藍斑核，也分布于迷走神經背核、Meyrnert基底核和下丘腦核等單胺神經元，分布在大腦皮質的Lewy體無明顯致密顆粒核心，核心周圍纖維排列不規則，稱為蒼白體(pale body)，可能是Lewy體的前身;皮質Lewy體主要分布在邊緣系統、顳葉杏仁核及旁海馬區、扣帶回等。常規HE染色Lewy體顯示直徑3～25μm的圓形或橢圓形，胞質內呈均勻嗜伊紅色，致密顆粒雜亂排列構成1～10nm的核心。電鏡下可見中心部為嗜鋨顆粒混有螺旋管(helical tube)或雙螺旋絲(paired helical filaments)，核心周圍包繞均勻疏松排列的纖維成分，呈淡染的暈圈(halo)，可與相關抗體發生反應使Lewy體染色。突觸中Lewy體被稱為突觸內路易體(intra-neuritic Lewy body)，Lewy體多位于神經細胞漿內，亦可見于軸突內，是神經細胞外Lewy體(extracellular Lewy body)，無典型暈圈，HE染色為淡染粉色，電鏡下可見由松散無規則排列的絲狀結構組成。免疫組化發現Lewy體含大量泛有素(ubiquitin)、α-突觸核蛋白、補體蛋白、微管和微絲蛋白(tubulin)等，但無tau蛋白和類淀粉蛋白。在所有的Lewy體相關癡呆中大腦皮質萎縮不明顯，可見輕度額葉萎縮;Alzheimer病路易體型可見較明顯的顳葉中部萎縮，并有較多的類淀粉老年斑和神經元纖維纏結。其他路易體癡呆病人可見中腦黑質色素細胞丟失，無老年斑和神經元纖維纏結，tau蛋白抗體染色有助于區別這兩類不同的病理改變。
免疫組化研究提示，Lewy體對晶狀蛋白(crystallin)、泛素及α-突觸核蛋白標記呈陽性反應，HE染色Lewy體色淡而不易顯示時，用泛素免疫組化染色可以清晰地顯示良好。常規免疫組化染色在Lewy體尚未發現tau蛋白，可用tau蛋白免疫組化染色區別Lewy體與神經元內tau蛋白染色陽性的小球形神經元纖維纏結。路易體相關軸索改變(Lewis-related-neurites，LRN)是神經絲變性，HE染色一般很難觀察到LRN，但泛素染色可以清晰顯示，LRN多見于海馬、杏仁核、Meynert核及迷走神經背核等。路易體癡呆患者腦內也可有不同程度的AD病理改變，如老年斑、神經元纖維纏結、神經細胞脫失及海綿狀變性等。
2.目前路易體癡呆的病理組織學分型有兩種方法
(1)根據Lewy體的分布可分為腦干型、過渡型(transitional type)及彌散型。①腦干型：Lewy體主要局限于腦干，相當于Parkinson病;②彌散型：Lewy體廣泛累及大腦皮質，日本學者強調光鏡下觀察前額葉、扣帶回、顳葉及島葉等部位，在100倍視野內發現5個以上Lewy體方可診斷此型;③過渡型：在100倍視野內Lewy體不足5個，但歐美學者對此條件掌握較靈活。
(2)根據合并AD病理改變分為普通型及純粹型。①普通型：病變除大量Lewy體外，尚合并老年斑、神經元纖維纏結等，皮質萎縮及神經元脫失不嚴重;②純粹型：僅有Lewy體不伴AD樣改變。臨床及病理對照研究表明，約75%的普通型DLB患者以記憶障礙、精神癥狀起病，隨之癡呆進行性加重，其余25%的患者以帕金森綜合征或Shy-Drager綜合征起病;純粹型DLB的起病年齡較輕，早期有明顯的帕金森綜合征表現，隨后出現癡呆。
路易體癡呆的癥狀
1.路易體癡呆多于老年期發病，僅少數為中青年患者，緩慢進展。臨床主要表現為進行性癡呆、錐體外系運動障礙及精神障礙等三組癥狀。主要表現以癡呆為主，帕金森病癥狀較輕，少數病例相反，癥狀可有波動。
2.認知功能障礙 DLB患者的認知功能全面減退，與AD均屬皮質性癡呆，有類似之處，常以記憶力減退、定向力缺失起病，但早期記憶障礙較輕，有波動性，亦可出現失語、失用及失認。部分病人有皮質下癡呆特點，如注意力不集中、警覺性減退及語言欠流利等。在癡呆進展中出現視空間能力缺失，有額葉釋放癥狀如強握及摸索反射。認知功能障礙可有波動，在數周內甚至1天內可有較大變化，異常與正常狀態交替出現，表現時輕時重或無規律。
3.錐體外系運動障礙 DLB患者多出現帕金森綜合征表現，如肌強直、動作減少和運動遲緩等，震顫少見。錐體外系癥狀可與認知障礙同時發生，亦可先后出現。兩組癥狀在1年內相繼出現有診斷意義，一般對左旋多巴治療反應差。因DLB與AD均系隱襲起病，緩慢進展，確切的起病時間難以估計，應全面分析病史及癥狀、體征，不可簡單地囿于某一時間段。DLB患者還可出現肌陣攣、自主神經功能紊亂、肌張力障礙、吞咽障礙和睡眠障礙等，如經常跌倒、暈厥，甚至短暫性意識喪失。
4.精神癥狀 常出現精神癥狀，特點是80%的病人可有視幻覺，內容生動、完整，常為安靜的人、物體和動物的具體圖像，患者可繪聲繪色地描述所見景物，并堅信不移，可有妄想、譫妄、躁動等精神異常，呈明顯波動性。對神經安定劑及抗精神病藥非常敏感是DLB區別于其他類型癡呆的特點，但易出現副作用或原有錐體外系運動障礙加重，認知功能下降，甚至嗜睡、昏迷等。有報道嚴重的藥物副作用可使DLB的死亡率增加3倍，副作用與性別、年齡、疾病程度、藥物種類和劑量無關。1例DLB患者服用常規劑量安定助眠出現昏迷。
有波動性認知功能障礙、視幻覺和帕金森綜合征的病人，應考慮DLB的可能。國際上使用較多的診斷標準是：
1.DLB臨床診斷必備條件是進行性認知功能減退，影響社會及工作能力。疾病早期雖無明顯的記憶障礙，隨病情進展可加重，存在明顯的注意力障礙、額葉皮質下功能及視空間能力缺損。
2.具備下列癥狀3項中2項可擬診臨床可能(clinical probable)DLB，具備1項為臨床可疑(clinical possible)DLB ①波動性認知功能障礙，伴不同程度的注意力及警覺障礙;②反復發作的內容具體、形象的視幻覺;③同時或之后發生帕金森綜合征運動障礙。
3.支持DLB診斷條件 ①反復跌倒;②暈厥;③短暫性意識喪失;④對神經安定劑敏感;⑤各種形式的譫妄及其他形式的幻覺。
4.不支持DLB診斷條件 ①提示卒中的神經系統局灶體征及神經影像學證據;②臨床癥狀可由明確的內科或神經系統其他疾病解釋。
路易體癡呆的診斷
路易體癡呆的檢查化驗
測定腦脊液、血清中Apo E多態性、Tau蛋白定量、β淀粉樣蛋白片段，有診斷與鑒別意義。
1.CT及MRI檢查無特征性改變，部分病例可見彌漫性腦萎縮或局灶性額葉萎縮，程度較輕。MRI冠狀掃描有助于DLB與AD的鑒別，AD可有顳葉內側萎縮，DLB不明顯。
2.18F-dopa PET檢查可發現黑質和紋狀體多巴胺攝取減少，PET顯示顳-頂-枕皮質葡萄糖代謝率降低，較AD嚴重，可能與DLB視空間障礙、視幻覺等有關。AD主要是顳葉和扣帶回葡萄糖代謝率降低。
3.早期腦電圖多為正常，少數表現為背景波幅降低，可見2～4Hz周期性放電，基本節律慢化，較多病人可見顳葉區α波減少和短暫性慢波，可出現短暫額、顳葉暴發活動。睡眠EEG出現快速眼動期異常，對診斷有一定參考價值。
路易體癡呆的鑒別診斷
1.Alzheimer病(AD) 主要表現為進行性認知功能減退，常因遺忘、虛構使幻覺描繪含糊不清，精神行為異常，中晚期病人可有錐體外系癥狀，不易與DLB區分。DLB認知障礙表現為波動性，視幻覺內容具體、生動，患者可形象描述和深信不移;有明顯視覺受損，錐體外系表現較早出現，CT及MRI顯示彌漫性皮質萎縮。
2.帕金森病(PD) 部分PD患者晚期可出現癡呆，藥物治療中可產生視幻覺，臨床酷似DLB，但PD患者的癡呆癥狀多在發病數年后出現，以皮質下癡呆為特點，運動障礙突出，用左旋多巴癥狀消失。DLB患者早期有波動性認知障礙，運動障礙表現為強直、少動，很少出現典型的靜止性震顫;對左旋多巴的治療反應通常較差。
3.血管性癡呆 常有明確的卒中史及神經系統局灶體征，病情呈階梯性進展，神經影像學清晰提示梗死性或出血性病灶，易與DLB鑒別。
4.克-雅病(CJD) 以癡呆及錐體外系受損為特征，病情進展較快，錐體外系體征多樣，可有肌陣攣及癲癇發作，典型腦電圖改變有助于診斷。
5.進行性核上性麻痹(PSP) 出現眼球運動障礙前PSP與DLB較難鑒別，PSP癡呆為皮質下癡呆，癥狀無波動性，視幻覺少見。
路易體癡呆的并發癥
可伴有自主神經功能紊亂的癥狀及抑郁、性欲減退、睡眠障礙、納差、周身乏力疼痛等。
路易體癡呆的預防和治療方法
尚無有效的預防方法，對癥處理是臨床醫療護理的重要內容。早期診斷、早期治療，則或會減緩癡呆不可逆進程。
路易體癡呆的西醫治療
(一)治療
目前DLB尚無有效療法，治療原則與AD類似，下述藥物可改善某些癥狀。
1.膽堿酯酶抑制劑 如多奈哌齊(安理申)、利凡斯的明(艾斯能)等可改善皮質認知功能及行為障礙，亦可用神經細胞活化劑及改善腦循環的藥物等。
2.多巴胺類如左旋多巴/芐絲肼(美多巴)、左旋多巴/卡比多巴(帕金寧)，以及多巴胺受體激動藥如培高利特(pergolide)等可改善帕金森綜合征癥狀，帕金森綜合征的對癥治療中易使譫妄和幻覺加重，應從小劑量起始，慎重加量。
3.抑郁可用選擇性5-HT再攝取抑制劑如西酞普蘭、氟西汀等，視幻覺用新型抗精神病藥如利培酮(利哌酮)、奧氮平(olanzapine)效果很好;DLB患者對神經安定劑和抗精神病藥敏感，須慎用。
(二)預后
病人預后較差，病程5～10年，多死于并發癥。
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