營養(yǎng)學/缺鋅的臨床
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18.3.1 發(fā)病機理
鋅原子對含鋅酶的活性起關鍵性作用，故缺鋅時有關的酶活性降低。人體中含酶有數(shù)十種之多，國際生化聯(lián)合會命名的6類酶系統(tǒng)中，都有鋅酶的代表，可見缺鋅對健康的影響是多方面的。而且缺鋅還可有降低細胞膜及細胞器膜的穩(wěn)定性，也對其他微量元素代謝產(chǎn)生影響，從而造成更為復雜的臨床現(xiàn)象。
前已述及鋅的主要生理功能，缺鋅時就發(fā)生這些功能的障礙。其他一些癥狀的發(fā)生機理，將結(jié)合在癥狀的敘述中說明。
18.3.2 臨床表現(xiàn)
缺鋅可在不同條件下產(chǎn)生不同的結(jié)果及不同的癥狀組合。文獻報道的及被認為與缺鋅有關的癥狀組合有：貧血、肝脾大、性發(fā)育遲緩 、侏儒癥和食土癖；兒童厭食、生長障礙，味覺減退等等。孕婦缺鋅者較多發(fā)生異常分娩；有外科創(chuàng)傷者傷口愈合不良；胎兒發(fā)育期缺鋅者可發(fā)生畸形；乳兒缺鋅者可有尿布疹。因此，除與遺傳性缺陷有關的腸病性肢端皮炎（AE）外，缺鋅沒有類似于缺鐵性貧血那樣的臨床病名。現(xiàn)先述慢性與急性缺鋅的表現(xiàn)，再述腸病性肢端皮炎。
（1）慢性缺鋅的表現(xiàn)
①生長障礙：研究鋅營養(yǎng)者常引用Prasad等60年代初的報告，來說明鋅缺乏與兒童生長及性發(fā)育的關系。他們于1961年首先報道一組沒有血吸蟲或鉤蟲感染的伊朗少年，他們體格發(fā)育似10歲兒童水平，性發(fā)育延遲，伴粗皮膚、勺狀甲 、貧血與肝脾大，骨齡延遲，長骨骨骺未閉合，多有食土癖及厭食。進行血鋅測定的一例鋅濃度低。其后他們又對另一些有類似臨床表現(xiàn)的青少年作了鋅代謝檢查，發(fā)現(xiàn)血漿、汗、頭發(fā)及細胞含量均低，血漿鋅轉(zhuǎn)換加快，糞及尿鋅排泄減少。但這些患者多數(shù)有血吸蟲及鉤蟲感染，而我國曾有報道血吸蟲病可致性腺功能低下性侏儒癥，且Coble在同地區(qū)的進一步調(diào)查，發(fā)現(xiàn)隨機抽樣的對照兒童血鋅也低。故這些關于生殖腺功能低下侏儒癥的報告沒有不可爭辯的說服力。
不過，Prasad等關于缺鋅影響生長的觀察，在以后Hambidge等的報道中得到支持。Prasad等又報道鐮狀細胞性貧血者用大劑量鋅劑后生長加速 。我們也觀察到在營養(yǎng)不良、生長障礙的兒童中2/3有明顯的低血鋅。缺鋅可使兒童生長障礙是沒有疑問的。
②性發(fā)育障礙與性功能低下；缺鋅對性發(fā)育及功能的影響也有其他臨床的證據(jù)。例如Prasad等觀察到鐮狀細胞性貧血患者多有明顯低血鋅，男性患者常表現(xiàn)生長障礙及生長幼稚癥，鋅均有一定程度的改善。另有報道這些患者垂體激素正長常治療后而睪酮偏低。文獻也有關于鋅用于一些不育癥患者的療效報道；Antoniou和他的同事對因腎功能不全接受透析療法的陽萎癥患者進行觀察，4例在膳食中加鋅，6個月后血鋅僅稍有改善。于是她們在透析液中加氯化鋅，以使血漿鋅濃度維持在15300、22950μmol.L-1之間，2～4周內(nèi)他們的癥狀明顯好轉(zhuǎn)，睪酮及促濾泡激素升于正常水平。用安慰劑的4例癥狀無改變。亦有關于用鋅治療精子過少的不育患者有效的報道。
③味覺及嗅覺障礙：慢性缺鋅者（例如孕早期婦女及肝炎患者）可出現(xiàn)味、嗅覺遲鈍或異常。自從HeNkiN等報道了特發(fā)性味覺遲鈍與異常和嗅覺遲鈍與異常后，對此現(xiàn)象的研究受到了重視，Hambidge等報道了味覺障礙與發(fā)鋅過低之間的聯(lián)系，他們的調(diào)查表明4～16歲的兒童，發(fā)現(xiàn)132人中間有10人發(fā)鋅值在正常成人值3個SD以下，與中東缺鋅侏儒癥兒童的發(fā)鋅相當；進一步檢查發(fā)現(xiàn)其中8人身高在第10百分位以下。他們不喜肉食。6人作了味覺檢查，5人味覺遲鈍，用小劑量鋅（每日kg 0.2～0.4mg）治療1～3個月后，味覺恢復正常。
鋅影響味覺的確切機理還不完全清楚。現(xiàn)知腮腺唾液中鋅含量的降低與味覺遲鈍有關，有人認為唾液中有一種含鋅蛋白對維持味蕾的結(jié)構與功能是重要的因素。另外，可從味蕾分離出的堿性磷酸酶（鋅酶）也可能有重要作用。
異食癖及食欲不振大概與味覺障礙有關。異食癖可表現(xiàn)為食土癖、嗜酸癖（孕婦）等。Prasad 1961年報告的生殖腺功能低下性侏儒癥的伊朗兒童，有食土癖而無寄生蟲感染，說明此癥狀與寄生蟲無關。Hambige和Silvermun報道一例18個月女孩有舐金屬及食頭發(fā)癖，生長不良，發(fā)鋅比正常成人值低3SD以上，給鋅治療，每次mg，先每日一次，一周后增為每日2次，治療3天后，異食癖消失，食量比治療前增加1倍，6個月后身長增加7 cm，體重從936 g增至1474 g。
④傷口愈合不良：Pories等首先提出鋅能促進外科傷口的愈合。缺鋅影響傷口愈合，也得到動物實驗的證明。近年的臨床資料表明，缺鋅者易發(fā)生靜脈曲張性慢性潰瘍以及褥瘡，補鋅可以促進愈合。鋅在傷口愈合中的作用是成纖維細胞的增生及膠原的合成，以及上皮細胞的增生，從而影響疤痕的緊張度。
⑤胎兒生長障礙與畸形：Halas等觀察鼠產(chǎn)前及產(chǎn)后輕度缺鋅的影響。將胚胎期至哺乳期母鼠三組，ZD組給予輕度缺鋅（鋅10ppm）食物；PF組給予足量鋅，但其他食物與ZD鼠相同；AL組給足鋅及任意取食。結(jié)果表明AL母鼠攝食量最多；ZD組所生小鼠出生體重最輕；出生后每日體重增加量以ZD小鼠最少，而AL小鼠最多。斷奶后，ZD小鼠體重增加最少，而PE小鼠則與AL小鼠相同。此時PF小鼠顯著地較ZD小鼠重，并趕上AL小鼠。ZD小鼠肝及腓骨含鋅量均低于PF及AL組。但腦兒茶酚胺含量三組無差別。說明輕度缺鋅的胎鼠生長不良，而腦的發(fā)育不受影響。但較嚴重缺鋅，即使發(fā)生在妊娠后期，也影響腦的發(fā)育。Mekenzic觀察到母鼠孕后期缺鋅者胎鼠體重減輕，腦重及腦DNA降低。世界衛(wèi)生組織一個流行病學報告提示胎兒無腦畸形與孕母缺鋅可能有關，其后也有關于孕母缺鋅對胎兒影響的臨床報道。Vir等在調(diào)查孕母鋅營養(yǎng)狀態(tài)時，發(fā)現(xiàn)婦女血鋅濃度特低者，較多生育早產(chǎn)兒與畸形兒以及分娩異常，并提出缺鋅對母嬰的危險可能來自：鋅代謝的改變和孕母脂肪儲備少，使胎兒不能從母血中獲得生長所需的鋅。Hmbidge等調(diào)查了7個AE婦女，發(fā)現(xiàn)1例無腦兒、1例軟骨營養(yǎng)不良性侏儒，1例流產(chǎn)；此情況與一般人群所見顯然不同。
⑥分娩異常：Apgar早就報道實驗動物缺鋅者，流產(chǎn)和子宮收縮不協(xié)同及出血等異常分娩的發(fā)生率增高。Verburg等報道AE婦女懷孕后較多流產(chǎn)或生育畸形胎兒。Vir等關于孕婦缺鋅與分娩異常的關系前已提及。
（2）急性缺鋅的表現(xiàn) 急性缺鋅可發(fā)生于靜脈（回空腸）營養(yǎng)而不注意補鋅或用青霉胺治療肝豆狀核變性。靜脈營養(yǎng)時，因鋅隨氨基酸從尿中排出，而使其需要量增加。關于透析療法治療腎功能衰竭與缺鋅的關系，Blendis等根據(jù)臨床研究的結(jié)果指出，患者缺鋅主要與膳食中缺乏蛋白質(zhì)有關，并提出透析器械中的鋅漏出反可能部分地彌補缺鋅。如此，則透析療法本身不是缺鋅的原因。
急性缺鋅除造成前述味覺障礙、厭食、皮損和禿發(fā)外，還可引起神經(jīng)精神障礙及免疫功能減退。
①神經(jīng)精神障礙；鋅在鼠腦中含量頗多，尤其在海馬。其他含量多的部位依次為大腦、紋狀體和小腦。組織化學檢查證明鋅分布于海馬及小腦苔狀纖維的終末者較多。可見缺鋅對這些部位的功能影響會特別明顯。動物實驗證明鼠妊娠后期缺鋅者，雄仔鼠表現(xiàn)行為異常及學習能力不足，獼猴也有同樣現(xiàn)象。急性缺鋅的人精神癥狀可表現(xiàn)為嗜睡、欣快感或幻覺；小腦癥狀包括構音障礙和軀干及肢體共濟失調(diào)。Sivasu brama nian和Henkin報道的用高能營養(yǎng)的2例早產(chǎn)嬰兒也表現(xiàn)行為的改變。Wallwark等研究鋅對鼠腦兒茶酚胺的影響，將剛斷奶的小鼠分為4組，各喂以鋅食物9～10天，然后分別給以：A，不限食加飲去離子水；B，與前組同食物加鋅；C，不限食加鋅；D，不限食加鋅至解剖前夕為止。后3組加鋅量各為25 ppm。結(jié)果表明缺鋅鼠腦兒茶酚胺顯著地增高，與食物無關。作者等認為兒茶酚胺的增高可能是酪氨酸增加或醇脫氫酶減少之故，并可以部分地解釋缺鋅動物和人的行為障礙及異常神經(jīng)癥。
②免疫功能減退；蛋白質(zhì)-能量營養(yǎng)不良者易發(fā)生感染，其因素之一是缺鋅。關于鋅與動物免疫的關系已有大量文獻資料。Lnecke等和Fraker等的實驗分別證明，缺鋅小鼠胸腺重量減輕，T細胞功能不足，IgM和IgG生成減少。Yolden等給曾患過蛋白質(zhì)-能量營養(yǎng)不良的8個小兒補鋅（每日kg體重2mg），結(jié)果X線胸片示胸腺增大。其后作者等又對他們進行皮膚試驗，在一臂先涂硫酸鋅軟膏，另一臂為對照，結(jié)果涂鋅的一例遲發(fā)型過敏反應加強，其加強程度與當時血漿鋅濃度成負相關。Pekerek等報道一個證明為缺鋅及能量攝入不足的去大腦強直少年，觀察其對二硝基氯苯的遲發(fā)型皮膚過敏反應及淋巴細胞轉(zhuǎn)化率，結(jié)果皮膚反應陰性，轉(zhuǎn)化指數(shù)明顯地低于對照組。給鋅治療（每日mg），3周后皮膚反應陽性，淋巴轉(zhuǎn)化率明顯提高，原有的皮脂溢出性皮炎及褥瘡迅速痊愈。此現(xiàn)象也與Fraker等小鼠實驗的結(jié)果相似；出生后7周小鼠喂以缺鋅食物，26天后對二硝基氯苯的皮膚遲發(fā)型過敏反應顯著地低于對照組。再喂含鋅食物21天后反應恢復正常。
所謂慢性與急性缺鋅，差別是相對的。臨床表現(xiàn)也與缺鋅的程度有關。Halas等指出較輕度的缺鋅可發(fā)生于任何年齡，而嚴重缺鋅則只見于嬰兒AE、蛋白質(zhì)-能量營養(yǎng)不良的嬰兒與兒童、營養(yǎng)不足的早產(chǎn)兒、不恰當?shù)母吣軤I養(yǎng)（靜脈或回腸）、腸吸收不良綜合征嚴重者，以及肝硬化嗜酒者。
18.3.3 腸病性肢端皮炎
腸病性肢端皮炎是隱性遺傳性疾病，起病于嬰兒期。臨床表現(xiàn)為腹瀉和相繼出現(xiàn)的手足、肛周濕疹樣或皰疹性皮損害和禿發(fā)，可有甲溝炎伴甲萎縮、瞼邊炎、結(jié)膜炎、口炎、唇炎等。未治療者生長遲緩，情緒障礙，并多因細菌性或霉菌性感染而早夭。
Karcioglu綜述腸病性肢端皮炎的病理基礎，光學顯微鏡下可見腸絨毛變平、粘膜表現(xiàn)非特異性淋巴性炎癥和粘膜下水腫。電鏡檢查發(fā)現(xiàn)帕內(nèi)特細胞內(nèi)有異常包涵體，其中桿形者類似溶酶體，而球形者可能為變形的分泌顆粒。關于這些電鏡變化與缺鋅的因果關系，有互相對立的見解。皮膚的非特異性變化輕者僅示淋巴性炎癥，重者有真皮廣泛性壞死。有時見表皮內(nèi)水皰隨著基膜的破壞而擴散成大皰。在一個6歲兒童尸剖時，Rodin和Yoldman發(fā)現(xiàn)空腸及回腸局灶粘膜萎縮與變性、胸腺、脾及淋巴結(jié)的生發(fā)中心發(fā)育不良，胰島細胞如篩狀排列。
關于AE發(fā)病原因的研究到70年代才獲得突破。Moynahan等發(fā)現(xiàn)一個乳糖不耐癥伴AE表現(xiàn)的幼兒，所用飲食中嚴重缺鋅（每日mg而推薦量為3.75mg）,補充鋅后AE的臨床表現(xiàn)完全消失。其后他通過對另一些病人的治療，進一步證明缺鋅與AE的關系。Hambidge將AE的臨床、生化和代謝特點與人類及實驗動物缺鋅時的各種表現(xiàn)進行對比，得出AE的癥候群乃由缺鋅引起的結(jié)論。
關于AE缺鋅的機理有不同的推測，Moynahan假設膳食中蛋白質(zhì)可在腸內(nèi)產(chǎn)生一種能與鋅連結(jié)，并阻礙其吸收的肽，AE的發(fā)生是由于降解這種肽的酶的缺乏，雙碘方的療效基礎是它能與肽結(jié)合而釋放鋅。但現(xiàn)認為較為可取的假設是腸腔內(nèi)能與鋅連結(jié)的低分子PG合成或運輸缺陷，因為此說與下列事實相符合：①PG已被證實能促進鋅的吸收，②AE基因型常在從母乳喂養(yǎng)改為牛乳喂養(yǎng)后發(fā)病，是因為母乳中含有低分子的配體。據(jù)此，也有猜測以碘方治療AE就是通過在腸內(nèi)形成這種配體而發(fā)揮療效。不過也有作者提出必需脂肪酸代謝障礙為AE的發(fā)病基礎。Cash 和Brger曾用富含亞麻二烯酸的人乳或葵花子油治療AE均有效，認為不飽和脂肪酸的代謝障礙是AE的病理基礎。此觀點得到了Battger和O，ell的實驗的支持。他們在缺鋅鼠的食物中，加入1%雙碘方雖可防止皮損的發(fā)展，卻不改善生長或提高皮膚中及血漿中的鋅濃度，說明此藥可能是防止缺鋅所致的細胞膜缺陷，而與促進鋅的吸收無關。Cunnane基于亞麻二烯酸是細胞膜磷酯的重要成分，提出雙碘方的作用可能在于促進亞麻二烯酸代謝。不過脂肪酸代謝說與PG合成缺陷說并無根本矛盾，因為PG的合成需要花生四烯酸。
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