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鈣拮抗藥 鈣、鈣通道與鈣拮抗藥的分類 鈣拮抗藥的作用與臨床應用 常用鈣拮抗藥 鈣拮抗藥制劑及用法

藥理學目錄

一．藥理作用

鑒于Ca²⁺對細胞多種生化、生理反應的影響，理論上預計鈣拮抗藥應有廣泛的藥理作用。然現有的鈣拮抗藥卻主要作用于心血管系統而對其他組織細胞影響較小，這可能與心血管系統細胞膜上L型鈣通道密度較高有關。鈣拮抗藥由于阻滯Ca²⁺的內流，使細胞內Ca²⁺量減少，從而引起各種作用。

1．對心肌的作用

（1）負性肌力作用：鈣拮抗藥使心肌細胞內Ca²⁺ 量減少，因而呈現負性肌力作用。它可在不影響興奮除極的情況下，明顯降低心肌收縮性，這就是興奮-收縮脫偶聯（excitation-contraction decoupling）。

鈣拮抗藥還能舒張血管降低血壓，繼而使整體動物中交感神經活性反射性增高，抵消部分負性肌力作用。硝苯地平的這一作用明顯，可能超過其負性肌力作用而表現為輕微的正性肌力作用。

收縮性減弱可使心氧耗量相應減少，又由于血管舒張，使心后負荷降低，耗氧量也將進一步減少。

（2）負性頻率和負性傳導作用：竇房結和房室結等慢反應細胞的0相除極和4相緩慢除極都是Ca²⁺內流所引起的，所以它們的傳導速度和自律性就由Ca²⁺內流所決定，因此鈣拮抗藥能減慢房室結的傳導速度，延長其有效不應期，可使折返激動消失，用于治療陣發性室上性心動過速。鈣拮抗藥對竇房結則能降低自律性，從而減慢心率。這種負性頻率作用在整體動物中也可被交感神經活性的反射性增高所部分抵消，所以鈣拮抗藥治療竇性心動過速的療效欠佳，硝苯地平更差。

（3）心肌缺血時的保護作用：缺血時，心細胞的能量代謝出現障礙，漸趨耗竭，使心細胞各項功能衰退。由于鈉泵、鈣泵抑制及鈣的被動轉運加強，乃使細胞內鈣積儲，形成“鈣超負荷”，最終引起細胞壞死。鈣拮抗藥可減少細胞內鈣量，避免細胞壞死，起到保護作用。

2．對血管的作用

血管平滑肌細胞的收縮也受細胞內Ca²⁺量的調控，其細胞內Ca²⁺量主要來自經鈣通道而內流者。細胞內Ca²⁺量多，將通過鈣調蛋白激活肌凝蛋白輕鏈激酶（MLCK），后者催化肌凝蛋白輕鏈的磷酸化，繼而觸發肌纖、肌凝蛋白的相互作用而引起收縮。

鈣拮抗藥阻滯Ca²⁺的內流，能明顯舒張血管，主要舒張動脈，對靜脈影響較小。動脈中又以冠狀血管較為敏感，能舒張大的輸送血管和小的阻力血管，增加冠脈流量及側枝循環量，治療心絞痛有效。

腦血管也較敏感，尼莫地平和氟桂嗪舒張腦血管作用較強，能增加腦血流量。

鈣拮抗藥也舒張外周血管，解其痙攣，可用于治療外周血管痙攣性疾病如雷諾病。

表21-2 三種鈣拮抗藥心血管效應的比較

0-5指作用強度由弱到強的程度

3．對其他平滑肌的作用

在其他平滑肌中，鈣拮抗藥對支氣管平滑肌的松弛作用較為明顯，較大劑量也能松弛胃腸道、輸尿管及子宮平滑肌。鈣拮抗藥治療或防止哮喘有效，此時，除松弛支氣管平滑肌外，還能減少組胺的釋放和白三烯D₄的合成，又有減少粘液分泌的作用。

4．改善組織血流的作用

鈣拮抗藥通過對血小板和紅細胞的影響而改善組織血流。

（1）抑制血小板聚集：Ca2+促使血小板第一時相的可逆性聚集和第二時相的不可逆性聚集。因此鈣拮抗藥能抑制血小板聚集。

（2）增加紅細胞變形能力，降低血液滯度：正常時紅細胞有良好的變形能力，能縮短其直徑而順利通過毛細血管，保持正常血液粘滯度。當紅細胞內Ca²⁺增多，其變形能力降低，血粘滯度增高，易引起組織血流障礙。鈣拮抗藥減少紅細胞內Ca²⁺量，即能降低血粘滯度。

5．其他作用

（1）抗動脈粥樣硬化作用：鈣拮抗藥能防止實驗性動脈粥樣硬化的發生，這一作用與多種效應有關，如減少細胞內Ca2+的超負荷；抑制血小板聚集；減少血管痙攣收縮或舒張血管；抑制血管壁肥厚增殖，特別對血管平滑肌細胞的增殖。

（2）抑制內分泌腺的作用：較大劑量的鈣拮抗藥能抑制多種內分泌功能，如腦垂體后葉分泌催產素、加壓素；垂體前葉分泌促腎上腺皮質激素、促性腺激素、促甲狀腺激素；胰素及醛固酮的分泌。此外，還能抑制交感神經未梢對去甲腎上腺素的釋放，表現出微弱的非特異性抗交感作用。

二．作用方式

各類鈣拮抗藥作用略有差異，各有側重面，不能用統一的構效關系或一種機制來解釋其作用。茲介紹與作用方式有關的幾個問題。

1．鈣通道的三種功能狀態 電壓門控性鈣通道受電壓調控，在不同電壓影響下，通道發生構象變化而表現出不同功能狀態。一般設想它有雙重門控系統即激活門與失活門，并有三種功能狀態即靜息態，開放態和失活態（圖21-3）。靜息態時通道關閉，Ca²⁺不能通過，通道的激活門關閉而失活門打開，此時，通道小孔被激活門所閉。細胞興奮除極時通道轉為開放態，Ca²⁺內流，此時，激活門開放，失活門由開放而緩慢趨于關閉，通道小孔開放。隨后是失活態，通道關閉，Ca²⁺不能通過，此時，失活門關閉，激活門由開放而趨于關閉，小孔為失活門所閉。失活是恢復過程，經靜息態為下次除極后的開放作好準備。一般，鈣拮抗藥與靜息態的親和性較低，而對其他狀態作用較顯著，如維拉帕米作用于開放態，地爾硫卓作用于失活態，硝苯地平則主要作用于失活態。

　

圖21-3 通道三種功能狀態

A 激活門 I失活門

2．頻率依賴性 電壓門控鈣通道的功能和藥物對它的作用深受電壓的影響，這稱“電壓依賴性”。此外，藥物的作用還呈“頻率或使用依賴性”，即通道開放愈頻繁，藥物的阻滯作用愈強。這樣，藥物對高頻除極的細胞更為有效，治療頻率較高的室上性心動過速就遠比治療頻率較低的室性心動過速更為有效。各類鈣拮抗藥的“頻率依賴性”程度不一，維拉帕米和地爾硫卓有明顯的“頻率依賴性”，而硝苯地平則無。

3．受體間的相互影響 三類鈣拮抗藥的受體，即它們在鈣通道α₁亞單位的結合部位已如前述。這幾類受體在鈣通道中又相互作用而影響各自對鈣拮抗藥的親和力，例如，二氫吡啶受體或地爾硫卓受體各被藥物占領后，都會提高另一方對藥物的親和力。又如維拉帕米受體被占領后，就會減弱另二類受體對藥物的親和力。反之，另二類受體被占領，也將減弱維帕米受體對藥的親和力。

鈣通道中藥物受體的發現可提示鈣拮抗藥的作用不是簡單的藥物分子阻塞通道，而是經通道蛋白構象改變而發生的。又提示體內可能有內源性激動物或阻滯物存在，調控著鈣通道。

三．藥物體內過程

鈣拮抗藥化學結構各異，其體內過程既有差異也有共性。三種重要藥物口服吸收都較完全，蛋白結合率高，代謝較多。硝苯地平生物利用度高，維拉帕米利用度低，因其首關消除效應較強。維拉帕米在肝中先經N-脫甲基成去甲維拉帕米，仍有拮抗鈣作用，后經0-脫甲基及鏈解裂而失去活性。地爾硫卓先脫乙酰基成有活性的代謝產物，后繼續代謝成失效物。茲將三種重要鈣拮抗藥的藥代動力學參數列表于下。

表21-3 三種鈣拮抗藥的藥物代謝動力學參數

四．臨床應用

鈣拮抗藥的臨床應用主要是防治心血管系統疾病，近年也試用于其他系統疾病。

1．心絞痛 鈣拮抗藥對各型心絞痛都有不同程度的療效。

（1）變異型心絞痛：常在休息時如夜間或早晨發作，由冠狀動脈痙攣所引起。鈣拮抗藥是治療的首選藥物，三種主要藥物都能收到良好效果，三者療效基本相等。

（2）穩定型（勞累型）心絞痛：常見于冠狀動脈粥樣硬化患者，休息時并無癥狀，此時心血液供求關系是平衡的。勞累時心作功增加，血液供不應求，導致心絞痛發作。鈣拮抗藥通過舒張冠脈，減慢心率，降低血壓及心收縮性而發揮治療效果。維拉帕米的負性肌力、頻率作用較顯，地爾硫卓降低血壓、減慢心率較強，二藥都可應用。硝苯地平降低后負荷較明顯，其反射性加快心率的作用可能誘發心絞痛，幸長期給藥時未見此不良反應。

（3）不穩定型心絞痛：較為嚴重，晝夜都可發作，由動脈粥樣硬化斑塊形成或破裂及冠脈張力增高所引起。維拉帕米和地爾硫卓療效較好，硝苯地平宜與β-受體阻斷藥合用。

2．心律失常 鈣拮抗藥治療室上性心動過速及后除極觸發活動所致的心律失常有良好效果。

三類鈣拮抗藥減慢心率的作用程度有差異。維拉帕米和地爾硫卓減慢心率作用較明顯。硝苯地平較差，甚至反射性加速心率，因此它不用于治療心律失常。

對陣發性室上性心動過速，靜脈注射維拉帕米或地爾硫卓可迅速中止發作，口服則可預防發作。二藥對房室結的減慢傳導和延長不應期的作用可以取消折返激動，使由折返所引起的陣發性室上性心動過速有90%以上轉復為竇性節律，合用β-受體阻斷藥還可維持此效。

房顫時靜脈注射二藥能抑制房室傳導而減少沖動下達心室，控制心室頻率；并使少數新發病者轉復為竇性節律。地爾硫卓合用地高辛控制房顫時的心室頻率效果最好。

3．高血壓 高血壓時血管平滑肌細胞的Ca²⁺內流有所增加，因此鈣拮抗藥治療有效。三類鈣拮抗藥都可應用。

硝苯地平控制嚴重高血壓效果較好，用藥中并不伴發顯著的反射性心動過速，也不引起體位性低血壓。長期應用后，全身外周阻力下降30%～40%，肺循環阻力也下降。后一作用特別適合于并發心性哮喘的高血壓危象患者。

維拉帕米和地爾硫卓治療輕、中度高血壓有效，可以單用，也可與其他抗高血壓藥合用。單用時可使40%～45%原發性高血壓患者的血壓得到控制，對老年人療效較好。二藥常能增加心、腦、腎血流量，改善其功能，也適于治療并發外周動脈阻塞性疾病的高血壓。靜脈注射可治療高血壓危象。

4．肥厚性心肌病 肥厚性心肌病時，心肌細胞內Ca²⁺量超負荷，因此鈣拮抗藥治療有效。它能改進舒張功能。維拉帕米療效較好，還能減輕左心室流出道狹窄。

表21-4 鈣拮抗藥的治療應用比較表

注：+++很常用，++常用，+可用，-不用。

5. 腦血管疾病 尼莫地平、氟桂嗪等鈣拮抗藥能較顯著舒張腦血管，增加腦血流量。治療短暫性腦缺血發作、腦血栓形成及腦栓塞等有效。治療或預防蛛網膜下腔出血所致的腦血管痙攣有效，可減少神經后遺癥及病死率。

維拉帕米、氟桂嗪等還能有效地預防偏頭痛，長期用藥三個月以上也可用作治療，能減輕癥狀，減少發作頻率及發作時間。

6. 其他 雷諾病時由寒冷及情緒激動引起的血管痙攣可被鈣拮抗藥所解除，常用尼莫地平、硝苯地平。另外，支氣管哮喘，食管賁門失弛緩癥，急性胃腸痙攣性腹痛，早產，痛經等用鈣拮抗藥治療也有效。

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