縱隔霍奇金淋巴瘤
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縱隔霍奇金病好發于青壯年期，表現為淺表淋巴結腫大，組織學特點為出現典型的Reed-Sternberg細胞。
目錄 |
縱隔霍奇金淋巴瘤的病因
(一)發病原因
霍奇金淋巴瘤病因不詳，在組織學上是很獨特的，缺乏帶有侵襲特征的優勢惡性細胞，腫瘤在結構和細胞組成上的多形性是基于腫瘤細胞固有的性質和機體的反應性。正是這種組織學非典型性的共有性，表明霍奇金淋巴瘤所表現的是單純的一個疾病整體。
霍奇金病與下面幾個因素有關：①遺傳學異常：許多研究都集中在組織相容性抗原方面。在患病的同胞之間，有人類細胞抗原成分的過度表達，而且在許多報道中發現同一家庭可能會由2人或更多的成員患病，而且發病時間很接近。現有充分證據說明，遺傳與霍奇金淋巴瘤有關，病人的兄弟姐妹中，其發病率可增加5～7倍。本病病人可有染色體異常。②病毒感染：目前研究更多的是感染性因素，因為多數病人均以頸部淋巴結腫大為首發，其次為縱隔淋巴結;其他部位淋巴結腫大為首發少見。考慮霍奇金淋巴瘤與呼吸道為侵入門戶的感染因素(病毒)之間存在一定的關系。病毒病因對于淋巴系統腫瘤雖然是重要的研究方向，但病毒不是腫瘤發生的惟一原因，而且體內病毒感染細胞的轉化機制較想象的要更重要。
(二)發病機制
縱隔霍奇金淋巴瘤的癥狀
一般來說霍奇金淋巴瘤病人臨床表現出現較早，就診幾個月前就可能有所表現。本病發病的平均年齡是30歲，但有兩個發病年齡高峰：第一個是在20～30歲，男女相等;第二個是在50歲左右，男多于女。兒童發病少見，且多為男孩。
1.癥狀 大約不到10%的原發性縱隔惡性淋巴瘤病人沒有任何癥狀，常規體檢和胸部X線檢查沒有陽性發現。25%的病人有臨床癥狀。在結節硬化型中90%有縱隔侵犯表現，可同時伴有頸部淋巴結腫大，受侵犯的淋巴結生長緩慢。其中50%的病人僅有縱隔占位的癥狀，他們大部分為婦女，年齡在20～35歲。病人表現為局部癥狀，局部癥狀如胸部疼痛(胸骨，肩胛骨，肩部，有時與呼吸無關)，緊束感，咳嗽(通常無痰)，呼吸困難，聲音嘶啞，為局部壓迫所引起。有時也會出現一些嚴重的癥狀如上腔靜脈綜合征，但十分罕見，縱隔霍奇金病如侵犯肺、支氣管、胸膜，可出現類似肺炎的表現和胸腔積液，部分病人還有一些與淋巴瘤相關的全身表現如：
(1)發熱：是最常見的臨床表現之一，一般為低熱。有時也伴潮熱，體溫達40℃，多出現于夜間，早晨又恢復正常。在進展期有少數表現為周期熱，這種發熱一般不常見也非特異性表現。同時伴有盜汗，可持續一夜，程度較輕。正常人群也有全身瘙癢，大多發生于縱隔或腹部有病變的病例。
(2)乙醇疼痛：17%～20%的霍奇金病病人在飲酒后20min，病變局部出現疼痛。其癥狀可早于其他癥狀及X線表現，具有一定的診斷意義。當病變緩解或消失后，乙醇疼痛即行消失，復發時又可重現，機制不明。
2.體征 常見的體征包括胸骨和胸壁變形可伴有靜脈擴張(不常見)，可觸及乳內淋巴結腫大(不常見)，氣管移位，上腔靜脈梗阻，喘鳴，喘息，肺不張和實變，胸腔積液和心包積液的體征。聲帶麻痹、Horner綜合征及臂叢神經癥狀不常見。同時應檢查淺表淋巴結有無腫大。
頸部淋巴結活檢及縱隔淋巴結活檢能幫助診斷。后者通過CT指引下的穿刺或縱隔鏡完成。除特別注意病人的各種主訴，腫大淋巴結的部位及大小外，原發性縱隔惡性淋巴瘤一般臨床癥狀少見，當出現胸部壓迫癥狀時查體及X線胸片即能發現異常。惡性淋巴瘤共同的X線表現為縱隔及肺門淋巴結增大。
縱隔霍奇金淋巴瘤的診斷
縱隔霍奇金淋巴瘤的檢查化驗
常有輕或中度貧血，10%屬小細胞低色素性貧血。白細胞多數正常，少數輕度或明顯增多，伴中性粒細胞增加。除血常規外，紅細胞沉降速率也是主要的檢查指標，血清免疫球蛋白的檢查可以評價全身情況。
1.X線檢查 胸部X線檢查為重要的常規檢查。從目前資料分析縱隔淋巴瘤沒有明確的診斷性放射學特征。但或多或少可以輔助診斷。霍奇金淋巴瘤以上縱隔和肺門淋巴結對稱性融合呈波浪狀凸入肺野、淋巴結間界限不清為典型改變，累及氣管分叉和肺門淋巴結較氣管旁淋巴結為多。侵犯前縱隔和胸骨后淋巴結是霍奇金淋巴瘤又一特征性X線表現(圖1)。
霍奇金淋巴瘤總是先有縱隔和肺門淋巴結病變，然后出現肺內病變。肺內特征性表現為呈光芒放射狀的索條影，可能與肺內淋巴管向肺門引流受阻有關。霍奇金淋巴瘤可出現胸腔積液，但胸腔積液作為惟一的X線表現罕見。如腫瘤巨大會造成周圍器官及組織壓迫，導致上腔靜脈梗阻，氣管移位，肺不張，并侵入胸壁、胸骨和(或)胸壁同時受侵犯。可以是腫瘤直接侵犯也可以是乳內淋巴結腫大侵犯所致，為重要放射學表現。腫瘤經乳內淋巴鏈轉移可侵犯肋間淋巴結，并在脊柱旁形成腫塊。同時胸壁淋巴結轉移或心包受累可導致一側心包旁淋巴結，膈肌淋巴結和(或)膈肌受侵犯。上述表現雖不是霍奇金淋巴瘤特異性表現，但對診斷及制定治療方案很有意義。
2.CT掃描 有學者復習診斷明確的霍奇金淋巴瘤CT片后發現70%的病人有胸部侵犯，一般腫塊邊緣不規則密度不均，有時腫瘤包繞血管，并向四周縱隔浸潤。它向外侵犯方式為向心性表現，即從前縱隔或旁縱隔的淋巴結向四周淋巴結侵犯，然后到肺門區隆突下，橫膈組和乳內淋巴結，極少累及后縱隔淋巴結。肺轉移為后繼表現并可侵犯胸膜、心包和胸壁，表現為胸腔積液,心包積液。胸壁受侵常為前縱隔和乳內淋巴結病變向胸壁蔓延，沒有胸內淋巴結受侵而腋淋巴結受侵者少見。
3.創傷性活檢
(1)經皮穿刺活檢：經皮穿刺活檢是有較長歷史的一種診斷方法。穿刺活檢針分為兩類：①抽吸針：針細柔韌性好，對組織損傷小，并發癥少。②切割針：針較粗，對組織損傷大，并發癥較多。一般而論，應提倡22號針穿刺，20～22號針稱為安全針，屬于細胞學檢查。18號針穿刺可取得較多的組織細胞，但并發癥多，危險性大，18號針穿刺活檢屬于病理組織學檢查。根據不同的部位可用抽吸或切割法分別施行。抽吸是當針尖達到病變區內后將針芯取出，與30ml空針管相接，向上提針塞利于壓力作用形成真空狀態，做數次快速來回穿刺：針尖移動范圍不能>0.5～1cm，呈扇形，使穿刺區抽吸的細胞組織進入針管中，將針管中的組織細胞做涂片，放到無水乙醇的器皿中固定，立即染色看涂片，明確是否真正抽吸到細胞組織，否則需重做抽吸。然后拉緊注射器針塞連同穿刺針和注射器一同拔除。切割法一般由套管，切割針頭和針芯組成。在CT和B超引導下刺入合適的位置，將切割針頭和針芯向前推進0.5～1cm，拔出針芯，回拉并旋轉切割針頭，切取部分組織后再將針頭和套管一起拔出。穿刺后再在同一部位做CT或B超檢測，觀察有無異常改變。穿刺術后嚴密觀察2～4h。
(2)縱隔鏡檢查：分為頸部縱隔鏡檢查，前縱隔鏡檢查，后縱隔鏡檢查。一般應用頸部及前縱隔鏡檢查兩種標準的探查手術方式。頸部縱隔鏡檢查指征是氣管旁腫物和縱隔淋巴結活檢，以后者應用較多。潛在的危險是損傷大血管及左喉返神經損傷。前縱隔鏡檢查主要用于主肺動脈窗淋巴結或腫塊活檢。較常見的并發癥為氣胸。具體方法見本書相關章節。
(3)頸部淋巴結切除術：頸部淋巴結，有頦下淋巴結群、頜下淋巴結群和頸淋巴結群等幾組。對于性質不明的淋巴結腫大，或可疑的淋巴結區域須做病理組織學檢查以明確診斷。切口應根據病變部位選擇，術中注意淋巴結周圍多為神經、血管等重要組織，術中應做細致的鈍性分離，以免損傷。鎖骨上淋巴結切除時，應注意勿損傷臂叢神經和鎖骨下靜脈，還要避免損傷胸導管和右淋巴導管，以免形成乳糜胸。
縱隔霍奇金淋巴瘤的鑒別診斷
1.胸腺瘤 惡性淋巴瘤中青年病人幾乎占一半，而胸腺腫瘤一般均在40歲以上。小于40歲的胸腺瘤非常少見。胸腺瘤位于前上縱隔，而霍奇金淋巴瘤也常見于前縱隔，部位不是特異性的診斷依據。主要是以臨床表現為依據。胸腺瘤有局部和全身重癥肌無力，紅細胞發育不良及低丙種球蛋白血癥等臨床特異性表現。胸腺瘤很少出現體表腫大的淋巴結，而惡性淋巴瘤經常出現體表不同部位的腫大淋巴結。惡性淋巴瘤大多表現為前中縱隔多發的腫大淋巴結和融合成團塊的腫大淋巴結，CT增強掃描多為不均勻強化，其中有結節樣明顯強化區。胸腺瘤多表現為縱隔區密度均勻的腫塊，有些伴低密度囊變和壞死區，增強掃描胸腺瘤一般表現為均勻強化。有報道惡性淋巴瘤強化值多超過30HU以上，而胸腺瘤多低于30HU。胸腺瘤鈣化率為25%左右，惡性淋巴瘤的鈣化絕大多數是放療后出現的，原發腫瘤的鈣化是非常少見的，未經治療的腫瘤內鈣化幾乎均是胸腺瘤。胸腺瘤由直接侵襲的方式向鄰近組織生長，侵犯縱隔間隙。
2.胸內巨大淋巴結增生 是一種罕見的，病變局限于腫大的淋巴結的原因不明的良性病變，又稱為Castleman病、縱隔淋巴結樣錯構或血管濾泡樣淋巴結增生。本病可沿淋巴鏈發生于任何部位，但70%見于縱隔，其次為肺門區肺血管水平。發病年齡為50～70歲。根據胸內巨大淋巴結增生的組織學表現分為3型：①透明血管型;②漿細胞型;③混合型。本病一度被認為是異位胸腺增生和胸腺瘤，目前這種看法被否定。病人多為40～50歲的青壯年，發病無性別差異。本病無侵襲性，亦不發生遠處轉移。90%的病人無癥狀，在常規體檢和出現胸內器官結構的壓迫癥狀后，經胸部X線發現。有部分病人伴有貧血、乏力、關節疼痛、盜汗和低熱等全身癥狀。手術切除病變后癥狀消失。X線檢查胸內巨大淋巴結增生可發生于縱隔的任一區域以及肺門和肺實質內。腫塊可位于胸腔中線的一側或兩側，X線表現無特異性。CT掃描和主動脈造影有一定的診斷價值。血管造影可顯示腫塊的滋養血管和發生部位。其滋養動脈顯示較為清晰，但引流靜脈顯影不清楚。治療以外科治療為主并發癥很少，療效滿意，術后不易復發。
3.中央型肺癌 病人一般年齡較大，可有長期吸煙史，無任何誘因出現咳嗽、咯血和痰血，同時伴有胸痛、胸悶、氣急等臨床癥狀。放射學影像發現肺門及縱隔有占位性病變。肺門腫塊被認為是中央型肺癌最直接、最主要的影像學表現。肺門腫塊表現為結節狀，邊緣不規則，也可有分葉表現，同時尚可見阻塞性肺炎，肺不張。有些惡性程度高的肺癌腫瘤可迅速侵入支氣管壁伴肺門淋巴結轉移，在受累支氣管明顯狹窄之前往往有明顯占位。中央型肺癌肺門腫塊邊緣有毛刺，并且病變以支氣管為軸心向周圍浸潤。中央型肺癌常同時伴有肺門、縱隔淋巴結腫大，淋巴結腫大與癌組織相融合，包繞周圍血管，神經并對周圍器官造成壓迫。大部分病人經痰脫落細胞檢查及支氣管鏡檢查得到確診。
4.結節病 縱隔原發性結節病比較少見，一般不容易確診。結節病是一種非干酪性肉芽腫疾病，溫帶地區較熱帶地區多見，黑色人種的發病率較高，可發現于任何年齡，但多見于20～40歲。結節病癥狀多數較輕，或無癥狀，常于體檢胸透時發現肺門淋巴結腫大。表現為肺門腫大的淋巴結大多雙側對稱，多結節粘連可呈分葉狀，邊緣光滑銳利，常伴有氣管旁，主-肺動脈窗，隆突下淋巴結腫大及肺部表現，兩肺紋理增多，粗索條狀，網狀，小結節狀腫塊：結節病并胸內淋巴結腫大一個特點是一般不壓迫上腔靜脈及其他大血管。淋巴結可發生鈣化，呈蛋殼樣。手術切除效果良好。
縱隔霍奇金淋巴瘤的預防和治療方法
(一)治療
目前霍奇金病治療療效較好，較輕的病人可以治愈，即便是進展期的病人也有治愈的可能。治療有賴于正確的病理分型和臨床分期，局部單純淋巴結腫大可采用放射療法。進展期的病人可加用化療。在過去的15年中，放療和化療方法取得了重大進步。只有正確掌握這些原則才能對每個病人制定合理的方案。
1.手術原則 原發性縱隔淋巴瘤病人的治療結果相差很大，主要的問題是沒有和缺乏足夠資料來明確診斷，同時由于各亞型之間治療與未治療的情況缺乏合理分析造成病人治療的結果出入很大。手術不是治療霍奇金淋巴瘤的必要手段，而且完整切除也是不可能的。外科醫師的主要任務是提供足夠診斷的組織標本以幫助病理分期，通過影像學檢查對已經明確病變范圍的腫塊采取適宜的手術方法獲取足夠材料以更好的明確診斷。
2.手術方法 外科醫師根據影像學顯示腫瘤的部位和范圍來決定具體的手術方法。一般有以下幾種：縱隔鏡縱隔切開術、胸骨上部分切開術、胸骨正中切開術、后外側標準開胸術。一般來說，通過活檢鉗所獲取的標本較小，很難取得高質量和有病理價值的材料。使病理科醫師難以診斷，而且組織太少也無法進行諸如免疫化學、流式細胞儀分析、電鏡檢查等進一步診斷。對反復穿刺還診斷不明的占位病變可施行縱隔切開一類有創手術。無論采取什么方法，在取得標本后應快速病理切片以明確診斷。外科醫師根據病理科醫師的意見，決定所獲標本是否滿意，如果可以取得明確診斷則不需要重復活檢，以減少并發癥及所造成的延誤治療等問題。除了進行活檢之外，外科手術還可以了解縱隔受累情況，并能在手術野內對可疑之處進行活檢。因此，對選擇最佳治療方法以及幫助確定放療范圍具有極大價值。由于切除部分腫瘤并不增加并發癥，在必要的時候可擴大切除范圍，但要注意檢查和活檢有引起胸內(肺、心包、胸壁、乳內淋巴結、膈肌)播散的可能性。
3.保守治療后的外科處理 霍奇金淋巴瘤保守治療后X線胸片上顯示縱隔中殘存占位。這些異常包括：主肺動脈窗變直，氣管一側或雙側飽滿，44%的病人有縱隔輕微增寬，41%病人腫塊>6.5cm，在27%～41%的病人中，X線胸片的異常持續1年以上。因為霍奇金淋巴瘤尤其是結節硬化型表現為前縱隔巨大腫塊，其內有多量的膠原纖維組織，治療后即使已經沒有存活的腫瘤細胞，也可有較大的殘余物。這往往給診斷造成困難。臨床醫師應結合臨床，連續監測，不能因為腫物未消失就認為還有存活腫瘤，或腫物大小穩定不變就認為是纖維化。因為如果有腫瘤殘留造成治療不充分，但腫瘤已全部殺死，僅剩纖維瘢痕組織，進一步治療會造成治療過度。大部分情況下這些腫瘤已消失，僅余纖維硬化性組織。
治療后縱隔內仍有占位陰影者的復發率為20%，而且多見于那些單純化療的病人。所以對具體病人來說縱隔占位是否已經完全緩解還是仍有殘余腫瘤需要組織學檢查來確定。
4.放射治療 照射方法分種：局部照射、不全淋巴結照射及全淋巴結照射。不全淋巴結照射包括受累淋巴結及腫瘤組織外，尚需包括附近可能侵及的淋巴結區。例如病變在橫膈上采用“斗篷”式，“斗篷”式照射部位包括兩側乳突端至鎖骨上下、腋下、肺門、縱隔以至橫膈的淋巴結，但要保護肱股頭、喉部及肺部免受照射。劑量為35～40Gy，3～4周為1療程。霍奇金病IA、IB、ⅡA、ⅡB及ⅢA期首先使用放療較合適。IA期病人如原發病變在膈上，可只用“斗篷”野照射;IB、ⅡA、ⅡB及ⅢA期病人均須用全淋巴結區照射。臨床資料證明療效較好。
5.化療 最常用MOPP ［氮芥，長春新堿，丙卡巴肼(甲基芐肼)，潑尼松(強的松)］方案，晚期霍奇金病的預后已大有改觀。初治者的完全緩解率由65%增至85%。MOPP至少用6個療程，或一直用至完全緩解，再額外給2個療程。霍奇金病對MOPP有耐藥性，加之MOPP方案中的氮芥可引起嚴重的靜脈炎和嘔吐，所以文獻推薦了不同的治療方案，其中以ABVD ［阿霉素，博來霉素，硫酸長春堿(長春花堿)，達卡巴嗪(甲氮咪胺)］方案較成熟，該方案的緩解率為62%，其對結節硬化型的療效不亞于MOPP。另一優點是方案中無烷化劑。也有采用在MOPP基礎上加博來霉素和阿霉素。ⅢB及Ⅳ期病人使用上述聯合化療方案后，最好對原有明顯腫瘤的原發部位，局部加用25～30Gy放射治療。
(二)預后
近年來，國際上霍奇金淋巴瘤的治療策略逐步有所改變，逐漸趨向于以全身化療為主的放、化療綜合治療。聯合化療可取得相應的治療療效，準確的分期診斷已不像以往那么重要。且預后明顯改善。
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