甲氧芐啶
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甲氧芐啶，英文/拉丁名稱：Trimethoprim，為廣譜抗菌藥，抗菌譜與磺胺藥類似，有抑制二氫葉酸還原酶的作用，但細菌較易產(chǎn)生耐藥性，很少單獨使用。磺胺藥則抑制二氫葉酸合成酶。兩者合用，可使細菌的葉酸代謝受到雙重阻斷，因而抗菌作用大幅度提高（可增效數(shù)倍至數(shù)十倍），故有磺胺增效劑之稱，并可減少抗藥菌株的出現(xiàn)。
本品為白色或類白色結(jié)晶性粉末；無臭，味苦。本品在氯仿中略溶，在乙醇或丙酮中微溶，在水中幾乎不溶；在冰醋酸中易溶。熔點 本品的熔點為199～203℃。吸收系數(shù)取本品，精密稱定，加稀臘酸溶解并定量稀釋成每1ml中約含100μg的溶液，再加水定量稀釋制成每1ml中約含20μg的溶液。照分光光度法，在271nm的波長處測定吸收度，吸收系數(shù)為198～210。
目錄 |
藥理作用
甲氧芐啶(TMP)屬抑菌劑，為親脂性弱堿，化學結(jié)構(gòu)屬乙胺嘧啶類。其對大腸埃希菌、克雷伯菌屬、奇異變形桿菌、沙門菌屬、志賀菌屬均具有抗菌活性，對肺炎鏈球菌、淋病奈瑟菌、腦膜炎奈瑟菌的抗菌作用不明顯，對銅綠假單胞菌無作用。本品作用機制為干擾細菌的葉酸代謝。主要為選擇性抑制細菌的二氫葉酸還原酶的活性，使二氫葉酸不能還原為四氫葉酸，而合成葉酸是核酸生物合成的主要組成部分，因此本品阻止了細菌核酸和蛋白質(zhì)的合
成，且本品與細菌的二氫葉酸還原酶的結(jié)合較之對哺乳類動物酶的結(jié)合緊密5萬～6萬倍。本品與磺胺藥合用可使細菌的葉酸合成代謝遭到雙重阻斷，有協(xié)同作用，使磺胺藥抗菌活性增強，并可使抑菌作用轉(zhuǎn)為殺菌作用，減少耐藥菌株產(chǎn)生。
動力學本品口服吸收完全，可達給藥量的90%以上，吸收后廣泛地分布于全身的組織和體液中，可穿過血腦屏障，在腦膜炎癥時腦脊液藥物濃度可達血液濃度的50%～100%，可穿過胎盤進入胎兒體內(nèi)，胎兒循環(huán)血藥濃度與母體血濃度相近，本品主要經(jīng)腎排泄，24h尿中排出量為給藥量的40%～60%：其中80%～90%以藥物原形排出，本品t1/2為8～10h。
適應(yīng)癥
常與磺胺藥合用（多
應(yīng)用復方制劑）于治療肺部感染、急慢性支氣管炎、菌痢、尿路感染、腎盂腎炎、腸炎、傷寒、瘧疾等，與多種抗生素合用，也可產(chǎn)生協(xié)同作用。增強療效。本品單獨可應(yīng)用于大腸桿菌、奇異變形桿菌、肺炎克雷白桿菌、腸桿菌屬、凝固酶陰性的金黃色葡萄球菌所致單純性尿路感染。與磺胺-3-甲氧吡嗪（sulfalene，SMPZ）及周效磺胺（sulfadoxine，SDM）合用可治療瘧疾，此外與四環(huán)素和慶大霉素等抗菌素合用也有明顯的增效作用。單獨使用可治療由大腸肝菌等所引起的單純性尿路感染。
用法用量
成人口服、肌注或靜注的劑量為100～200mg/次，2次/d；兒童每次、5～5mg/kg，2次/d。
不良反應(yīng)
不良反應(yīng)以惡心、嘔吐、頭痛、瘙癢、皮疹等多見，較大劑量長期使用可發(fā)生白細胞、血小板減少或貧血，另外本品經(jīng)動物試驗證明具有致畸作用，因此妊娠婦女應(yīng)避免使用，授乳期婦女也應(yīng)慎用，肝腎功能受損害者也應(yīng)慎用。
注意事項
1、服后可能出現(xiàn)惡心、嘔吐、食欲不振、血尿、藥物過敏、白細胞和血小板減少等，停藥后即可恢復正常。
2、較長期服用（超過15～20日）或按較大劑量連續(xù)用藥時，應(yīng)注意血象變化。
4、嚴重肝腎疾病、血液病（如白細胞減少；用小板減少、紫癜癥等）禁用。
片劑制品
動力學
本品口服后吸收完全，約可吸收給藥量的90％以上，血藥峰濃度(Cmax)在給藥后l～4小時到達，口服0、1g后高峰血藥濃度約為lmg／L。本品吸收后廣泛分布至組織和體液，在腎、肝、脾、肺、肌肉、支氣管分泌物、唾液、陰道分泌物、前列腺組織及前列腺液中的濃度均超過血藥濃度。本品可穿過血-腦脊液屏障，腦膜無炎癥時腦脊液藥物濃度為血藥濃度的30%～50%,炎癥時可達50%～l00％。TMP亦可穿過血胎盤屏障,胎兒循環(huán)中藥物濃度接近母體血藥濃度。乳汁中本品濃度接近或高于血藥濃度。房水中藥物濃度約為血藥濃度的1/3。本品表觀分布容積為1、3～1、8L/kg；蛋白結(jié)合率為3O％～46％；血消除半衰期(T1/2a)為8～10小時，無尿時可達2
0～50小時。TMP主要自腎小球濾過，腎小管分泌排出，24小時約可排出給藥量的50％～60％，其中80％～90％以藥物原形排出，而其余部分以代謝物形式排出。平均尿藥濃度為90～l00mg／L，尿中高峰濃度約為200mg/L。在酸性尿中本品自尿排泄增加，堿性尿中排出減少。本品少量自膽汁及糞便中(約為給藥量的4％)排出。
適應(yīng)癥
本品可用于對其呈現(xiàn)敏感的大腸埃希菌、奇異變形桿菌、肺炎克雷伯菌和某些腸桿菌屬和腐生葡萄球菌等細菌所致的急性單純性下尿路感染初發(fā)病例。本品對銅綠假單胞菌感染無效。目前本品很少單用，一般均與磺胺藥，如磺胺甲惡唑或磺胺嘧啶聯(lián)合用藥。
用法用量
治療急性單純性尿路感染成人常用量口服一次、lg，每12小時1次或一次、2g，一日1次，療程7～10日。腎功能損害成人患者需減量應(yīng)用。肌酐清除率>30ml/min(0、5ml/s)時仍用成人常用量；肌酐清除率為15～30ml/min（0、25～0、5ml/s)時,每12小時服50mg；肌酐清除率<15ml/min(0、25ml/s)時不宜用本品。
不良反應(yīng)
1、由于本品對葉酸代謝的干擾可產(chǎn)生血液系統(tǒng)不良反應(yīng)，可出現(xiàn)白細胞減少，血小板減少或高鐵血紅蛋白性貧血。一般白細胞及血小板減少系輕度，及時停藥可望恢復，也可加用葉酸制劑。
2、過敏反應(yīng)：可發(fā)生瘙癢、皮疹，偶可呈嚴重
的滲出性多形紅斑。
3、惡心、嘔吐、腹瀉等胃腸道反應(yīng)，一般癥狀輕微。
4、偶可發(fā)生無菌性腦膜炎，有頭痛、頸項強直、惡心等表現(xiàn)。
使用禁忌
1、新生兒、早產(chǎn)兒禁用。
2、嚴重肝腎疾病、血液病患者（如白細胞減少、血小板減少、紫癜癥等）及對本品過敏者禁用。
注意事項
1、下列情況應(yīng)慎用：肝功能損害；由于葉酸缺乏的巨幼紅細胞性貧血或其他血液系統(tǒng)疾病；腎功能損害。
2、用藥期間應(yīng)定期進行周圍血象檢查，在療程長、服用劑量大、老年、營養(yǎng)不良及服用抗癲癇藥者易出現(xiàn)葉酸缺乏癥，如周圍血象中白細胞或血小板等已有明顯減少則需停用本品。
3、本品可空腹服用，如有胃腸道刺激癥狀時也可與食物同服。
4、如因服用本品引起葉酸缺乏時，可同時服用葉酸制劑，后者并不干擾本品的抗菌活性，因細菌并不能利用已合成的葉酸。如有骨髓抑制征象發(fā)生，應(yīng)即停用本品，并給予葉酸3～6mg肌注，每日1次，使用3日或根據(jù)需要用藥至造血功能恢復正常，對長期、過量使用本品者可給予高劑量葉酸并延長療程。
5、在無尿患者
，本品的半衰期可自l0小時左右延長至20～50小時。本品可經(jīng)血液透析清除，故在透析后需補給維持量的全量；腹膜透析對本品自血中清除無影響。
6、若與磺胺甲惡唑（SMZ）合用，兩者的劑量比為1∶5（TMP∶SMZ）為好。2個月以下嬰兒不宜應(yīng)用本品。
1、本品可穿過血胎盤屏障，雖然在人類應(yīng)用中尚未證實有致畸作用，但由于本品對大鼠、兔有致畸作用，其作用機制為干擾葉酸代謝，在胎兒循環(huán)及羊水中藥物濃度接近母體血藥濃度，因此本品在妊娠期間應(yīng)用必須權(quán)衡利弊后決定是否用藥。
2、本品可分泌至乳汁中，其濃度較高，且藥物有可能干擾哺乳嬰兒的葉酸代謝，因此雖然在人類中尚未證實其問題存在，但本品在乳母的應(yīng)用必須權(quán)衡利弊后決定是否用藥。老年患者應(yīng)用本品易出現(xiàn)葉酸缺乏癥，用藥量應(yīng)酌減。
過量處理
過量服用本品會出現(xiàn)惡心、嘔吐、頭暈、頭痛、嗜睡、神智不清、骨髓抑制等。逾量的處理：
(1)洗胃。
(2)同時給尿液酸化藥促進本品排泄。
(3)支持
療法。
(4)血液透析。長期服用本品會引起骨髓抑制，造成血小板、白細胞的減少和巨幼紅細胞性貧血。當出現(xiàn)骨髓抑制癥狀時，患者應(yīng)立即停藥同時每天肌內(nèi)注射甲酰四氫葉酸5～15mg，直至造血功能恢復正常。
相互作用
1、骨髓抑制劑與本品合用時發(fā)生白細胞、血小板減少的機會增多。
2、氨苯砜與本品合用時，兩者血藥濃度均可升高，氨苯砜濃度的升高可使不良反應(yīng)增多且加重，尤其是高鐵血紅蛋白血癥的發(fā)生。
3、本品不宜與抗腫瘤藥、2，4-二氨基嘧啶類藥物同時應(yīng)用，也不宜在應(yīng)用其他葉酸拮抗藥治療的療程之間應(yīng)用本品，因為有產(chǎn)生骨髓再生不良或巨幼紅細胞貧血的可能。
6、本品可干擾苯妥英的肝內(nèi)代謝，增加苯妥英的T1/2達50%，并使其清除率降低30％。
7、與普魯卡因胺合用時可減少普魯卡因胺的腎清除,致普魯卡因胺及其代謝物NAPA的血濃度增高。
甲氧芐啶類藥品
參看
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