鹽酸羅哌卡因
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一、結(jié)構(gòu)及名稱(chēng)
分子式： C17H29ClN2O2；FW= 328.88
通用名： 鹽酸羅哌卡因（ropivacaine hydrochloride）
商品名：耐樂(lè)品（Naropin）
原料藥國(guó)內(nèi)生產(chǎn)商：山東宏富達(dá)醫(yī)藥化工有限公司等
化學(xué)名：S-(-)-N-(2,6-二甲基苯基)－1-丙基哌啶－2-甲酰胺鹽酸鹽一水合物
S-(-)-N-(2,6-dimethylphenyl)－1-propylpiperidine－2-
carboxamide-hydrochloride monohydrate
類(lèi)別：化藥原四類(lèi)
CAS: 132112-35-7
性狀:白色至類(lèi)白色結(jié)晶性粉末
二、藥理作用
自從發(fā)現(xiàn)長(zhǎng)效局麻藥可誘發(fā)心臟聚停之后，人們一直在尋求脂溶性較低的、更為安全的替代藥品。羅哌卡因就是這樣一種新型長(zhǎng)效酰胺類(lèi)局麻藥，其作用持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)，且具有麻醉和止痛作用。其藥理學(xué)特點(diǎn)為心臟毒性低微，感覺(jué)阻滯與運(yùn)動(dòng)阻滯分離較明顯，具有外周血管收縮作用。因此該藥尤其適用于術(shù)后鎮(zhèn)痛和產(chǎn)科麻醉。
羅哌卡因與傳統(tǒng)局麻藥相比，具有下列優(yōu)點(diǎn)：
1、療效作用——羅哌卡因作用時(shí)間明顯長(zhǎng)于其它長(zhǎng)效局麻藥，皮下浸潤(rùn)麻醉作用時(shí)間較同濃度的布比卡因長(zhǎng)2至3倍。
2、療效獨(dú)特——羅哌卡因的感覺(jué)—運(yùn)動(dòng)阻滯分離度遠(yuǎn)大于布比卡因，且清除率較高，使其更適合于鎮(zhèn)痛。
3、可控性強(qiáng)——羅哌卡因的麻醉效果呈劑量依賴(lài)性，也就是說(shuō)羅哌卡因產(chǎn)生的感覺(jué)與運(yùn)動(dòng)阻滯程度是可預(yù)測(cè)可控制的。
4、毒副作用低微——羅哌卡因沒(méi)有一般長(zhǎng)效局麻藥的心臟毒性較大的缺點(diǎn)，該品極少發(fā)生心臟毒性，且胎兒對(duì)本品具良好耐受性。
三、鹽酸羅哌卡因注射液說(shuō)明書(shū)
鹽酸羅哌卡因注射液使用說(shuō)明書(shū)
【組分】藥品名鹽酸羅哌卡因
【劑型】
羅哌卡因注射液是一無(wú)菌等滲水溶液。該溶液的pH值是由NaOH或HCl來(lái)調(diào)節(jié)的，不含防腐劑。該注射液只能一次性使用。
藥液灌裝于單一劑量的塑料安瓿瓶或輸液袋中。安瓿瓶可以直接銜接于注射器接口上。
【適應(yīng)證】
急性疼痛控制
持續(xù)硬膜外輸注或間歇性單次用藥，如術(shù)后或分娩疼痛
區(qū)域阻滯
【劑量及用法】
羅哌卡因僅供有區(qū)域麻醉經(jīng)驗(yàn)的臨床醫(yī)生或在其指導(dǎo)下使用。
常用麻醉的參考劑量見(jiàn)下表。在決定劑量時(shí)，臨床醫(yī)生的經(jīng)驗(yàn)及病人的身體狀況是非常重要的。
總的來(lái)說(shuō)，外科麻醉需要較高的濃度和劑量。對(duì)于鎮(zhèn)痛用藥，我們建議使用較低的濃度和劑量。
羅哌卡因注射液的推薦劑量
表中的劑量對(duì)提供有效麻醉是必要的，被視為用于成人的指導(dǎo)劑量。起效時(shí)間和持續(xù)時(shí)間會(huì)有個(gè)體差異。以上數(shù)據(jù)反映了所需平均劑量的預(yù)計(jì)范圍。有關(guān)其他局麻技術(shù)，應(yīng)參考標(biāo)準(zhǔn)教科書(shū)。
在注射前以及注射期間，應(yīng)仔細(xì)回吸以防止靜脈內(nèi)注射。當(dāng)需要大劑量注射時(shí)，如硬膜外麻醉，建議使用3-5ml試驗(yàn)劑量的含有腎上腺素的利多卡因。如因疏忽而致靜脈內(nèi)注射可引起短暫的心率加快，或因疏忽而致蛛網(wǎng)膜下腔注射可出現(xiàn)脊髓麻醉。在注入標(biāo)準(zhǔn)劑量前及注入中需反復(fù)回吸并注意緩慢注射或逐漸增量注射，同時(shí)密切觀察病人的生命指征并保持與病人交談。當(dāng)需延長(zhǎng)麻醉時(shí)，無(wú)論持續(xù)注入或重復(fù)單次注射都應(yīng)考慮達(dá)到中毒的血漿濃度或誘發(fā)局部神經(jīng)損傷的危險(xiǎn)。假如出現(xiàn)中毒癥狀，應(yīng)立即停止注射。
對(duì)術(shù)后疼痛的治療，建議采用以下技術(shù):如果術(shù)前已經(jīng)放置硬膜外導(dǎo)管，可經(jīng)此管給予羅哌卡因注射液7.5mg/ml施行硬膜外麻醉。術(shù)后用2mg/ml羅哌卡因維持鎮(zhèn)痛。對(duì)大多數(shù)中等至重度的術(shù)后疼痛，臨床研究表明每小時(shí)6-10ml的輸液速度，能提供有效鎮(zhèn)痛，只伴有輕微而非進(jìn)行性的運(yùn)動(dòng)神經(jīng)阻滯。采用這一技術(shù)后，對(duì)鴉片類(lèi)藥物的需求明顯下降。臨床研究還表明，對(duì)于需用較高劑量的病人，每小時(shí)12-14ml的輸液速度也能較好地耐受。
7.5mg/ml以上的濃度未曾有用于剖腹產(chǎn)術(shù)的記錄。臨床經(jīng)驗(yàn)表明羅哌卡因注射液硬膜外輸入長(zhǎng)達(dá)24小時(shí)是可行的。
在未得到進(jìn)一步的試驗(yàn)結(jié)果前，羅哌卡因注射液不應(yīng)用于12歲以下的兒童。
【禁忌癥】
對(duì)酰胺類(lèi)局麻藥過(guò)敏的病人禁用羅哌卡因注射液。
【注意事項(xiàng)】
區(qū)域麻醉的實(shí)施必須在人員和設(shè)備完善的基礎(chǔ)上進(jìn)行。用于監(jiān)測(cè)和緊急復(fù)蘇的藥物和設(shè)備應(yīng)隨手可得。在實(shí)施較大麻醉前應(yīng)先給病人建立靜脈通路。有關(guān)臨床醫(yī)務(wù)人員應(yīng)進(jìn)行適當(dāng)?shù)呐嘤?xùn)并能熟悉副作用、全身毒性和其他并發(fā)癥的診斷和治療。
有些局部麻醉如頭頸部的注射，嚴(yán)重不良反應(yīng)的發(fā)生率較高，而與所用的局麻藥無(wú)關(guān)。對(duì)于年老或伴有其它嚴(yán)重疾患而需施用區(qū)域麻醉的病人，應(yīng)特別注意。為降低嚴(yán)重不良反應(yīng)的潛在危險(xiǎn)，在施行麻醉前，應(yīng)盡力改善病人的狀況，藥物劑量也應(yīng)隨之調(diào)整。
由于羅哌卡因在肝臟代謝，所以嚴(yán)重肝病患者應(yīng)慎用，由于藥物排泄延遲，重復(fù)用藥時(shí)需減少劑量。通常情況下腎功能不全病人如用單一劑量或短期治療不需調(diào)整用藥劑量。慢性腎功能不全患者伴有酸中毒及低蛋白血癥，發(fā)生全身性中毒的可能性增大。
硬膜外麻醉會(huì)產(chǎn)生低血壓和心動(dòng)過(guò)緩，如預(yù)先輸液擴(kuò)容或使用血管性增壓藥物，可減少這一副作用的發(fā)生，低血壓一旦發(fā)生可以用5-10mg麻黃素靜脈注射治療，必要時(shí)可重復(fù)用藥。
【藥物的相互作用】
接受其他局麻藥或與酰胺類(lèi)結(jié)構(gòu)相關(guān)的藥物治療的病人如同時(shí)使用羅哌卡因注射液應(yīng)小心謹(jǐn)慎，因?yàn)槎拘宰饔檬强梢岳奂拥摹?/p>
【妊娠及哺乳】
妊娠
該藥對(duì)生殖的影響已在兔子和大鼠進(jìn)行了試驗(yàn)。接受試驗(yàn)的兩代大鼠未見(jiàn)生育力及一般生殖行為受藥物的影響。施用最高劑量的羅哌卡因后，因其對(duì)孕母的毒性作用，產(chǎn)后三天內(nèi)幼仔的死亡數(shù)增多，列于新生仔死亡的第二位原因。
對(duì)大鼠和兔所進(jìn)行的致畸試驗(yàn)未見(jiàn)羅哌卡因?qū)?a href="/w/%E5%99%A8%E5%AE%98%E5%8F%91%E7%94%9F" title="器官發(fā)生">器官發(fā)生以及胎兒早期發(fā)育有任何不利影響，以最大可耐受劑量對(duì)圍產(chǎn)期及產(chǎn)后的大鼠進(jìn)行研究，未見(jiàn)其對(duì)胎兒后期發(fā)育、分娩、哺乳、新生兒生存力及子代的生長(zhǎng)有任何影響。
另一大鼠圍產(chǎn)期及產(chǎn)后的研究，將羅哌卡因與布比卡因作比較，發(fā)現(xiàn)在用藥劑量低得多與游離血漿濃度也低的布比卡因即可觀察到對(duì)孕母的毒性作用。
關(guān)于產(chǎn)前孕婦使用羅哌卡因后對(duì)胎兒生長(zhǎng)的影響尚無(wú)臨床試驗(yàn)，所以只有在對(duì)胎兒利大于弊的情況下才能讓孕婦使用羅哌卡因。
分娩時(shí)使用羅哌卡因作為產(chǎn)科麻醉或鎮(zhèn)痛已有充分的實(shí)驗(yàn)記錄，未見(jiàn)任何副作用。
哺乳
在人乳中羅哌卡因或其代謝物的分泌狀況未曾研究。根據(jù)大鼠實(shí)驗(yàn)中乳汁/血漿濃度的比值，估計(jì)幼鼠日入量為其母鼠劑量的4%。假設(shè)在人類(lèi)乳汁/血漿濃度比值與大鼠相同，則母乳哺育的嬰兒所入羅哌卡因的量較分娩時(shí)在孕婦子宮中接受的劑量要低得多。
【對(duì)駕駛及操作機(jī)器的影響】
即使沒(méi)有明顯的中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性，局部麻醉會(huì)輕微的影響精神狀況及共濟(jì)協(xié)調(diào)，還會(huì)暫時(shí)損害運(yùn)動(dòng)和靈活性，這些作用與劑量有關(guān)。
【不可預(yù)期的影響】
羅哌卡因的不良反應(yīng)和其它長(zhǎng)效酰胺類(lèi)的局麻藥是類(lèi)似的。除了不小心注射進(jìn)血管或過(guò)量等意外事件，局麻的副反應(yīng)幾乎是少見(jiàn)的。要將其與阻滯神經(jīng)本身引起的生理反應(yīng)相區(qū)別，如硬膜外麻醉時(shí)的血壓下降和心動(dòng)過(guò)緩。用藥過(guò)量和不小心注射入血管可能引起嚴(yán)重的全身反應(yīng)。
過(guò)敏反應(yīng)對(duì)酰胺類(lèi)的局麻藥來(lái)說(shuō)是很少見(jiàn)的。
【神經(jīng)并發(fā)癥】
神經(jīng)系統(tǒng)的疾病以及脊柱功能不良和區(qū)域麻醉有關(guān)，而和局部麻醉藥幾乎無(wú)關(guān)。
【急性全身性毒性】
只有在高劑量或意外將藥物注入血管內(nèi)而使藥物血漿濃度驟然上升或者是藥物過(guò)量的情況下，羅哌卡因才會(huì)造成急性毒性反應(yīng)。
曾有一例患者因作臂神經(jīng)叢阻斷時(shí)，無(wú)意中將200mg藥物注入血管內(nèi)后，發(fā)生驚厥。
【最常見(jiàn)的不良事件】
在治療發(fā)展過(guò)程中，我們發(fā)現(xiàn)了很多不良事件。大部分和麻醉有關(guān)的事件都和神經(jīng)阻滯的影響和臨床情況有關(guān)，很少和藥物的反應(yīng)有關(guān)。在臨床研究治療中病人低血壓發(fā)生率為39%，惡心的發(fā)生率為25%。一般臨床報(bào)道不良反應(yīng)事件是低血壓、惡心、心動(dòng)過(guò)緩、焦慮、感覺(jué)減退。
【藥物過(guò)量】
急性全身性毒性
意外將局麻藥注入血管，可能立即產(chǎn)生毒性反應(yīng)。當(dāng)給藥過(guò)量時(shí)需要1-2小時(shí)才達(dá)到血漿峰值濃度，達(dá)峰時(shí)間取決于注射部位。因此中毒癥狀會(huì)延遲出現(xiàn)。全身性中毒反應(yīng)可能包括中樞神經(jīng)系統(tǒng)和心血管系統(tǒng)。
中樞神經(jīng)系統(tǒng)中毒是通過(guò)逐漸加重的癥狀和體征逐步反應(yīng)出來(lái)。最先出現(xiàn)的癥狀是視覺(jué)和聽(tīng)覺(jué)受干擾，口周麻木、頭昏、輕微頭痛，麻刺感，和平衡失調(diào)。語(yǔ)言障礙、肌肉僵直和肌肉震顫是非常嚴(yán)重的癥狀，可能是驚厥急性發(fā)作的先兆。這些癥狀不要和神經(jīng)官能癥的行為相混淆。這些癥狀出現(xiàn)后，會(huì)出現(xiàn)意識(shí)喪失和癲癇大發(fā)作的驚厥，時(shí)間持續(xù)幾秒鐘至幾分鐘。由于突然驚厥引起的肌肉活動(dòng)增加和對(duì)呼吸的影響，會(huì)立即產(chǎn)生缺氧和碳酸過(guò)多的癥狀，在有些情況下會(huì)出現(xiàn)窒息。呼吸和代謝性酸中毒會(huì)增加局麻的毒性作用。
局麻藥物通過(guò)中樞神經(jīng)系統(tǒng)和代謝途徑的重新分布，使機(jī)體得到恢復(fù)。一般來(lái)說(shuō)，只要未注射大量的藥物，機(jī)體就可以很快得到恢復(fù)。
發(fā)生心血管系統(tǒng)中毒情況更為嚴(yán)重，全身高濃度局麻藥會(huì)引起低血壓、心動(dòng)過(guò)緩、心率失常甚至心跳停止。在志愿者靜脈注射羅哌卡因會(huì)引起心臟傳導(dǎo)和心肌收縮抑制的癥狀。除非病人使用一般的麻醉藥或大量的鎮(zhèn)靜劑如安定、巴比妥鈉，中樞神經(jīng)系統(tǒng)中毒的現(xiàn)象一般會(huì)在心血管毒性作用產(chǎn)生前出現(xiàn)。
急性中毒的治療
如果出現(xiàn)急性全身中毒的現(xiàn)象必須立即停止注射局麻藥。
如果發(fā)生驚厥，必須治療。治療目的是供氧，中止驚厥和維持體循環(huán)。必要時(shí)可給予面罩供氧來(lái)輔助通氣。如果在15-20秒內(nèi)驚厥沒(méi)有自動(dòng)停止，必須靜脈給予抗驚厥藥。靜脈注射100-150mg硫噴妥鈉可快速中止驚厥發(fā)作，也可選擇起效緩慢的安定5-10mg靜脈注射。琥珀酰膽堿能很快地中止肌肉抽搐，但病人需要氣管插管和控制通氣。
如果確實(shí)出現(xiàn)心血管系統(tǒng)抑制癥狀，可靜注5-10 mg麻黃素，必要時(shí)2-3分鐘后重復(fù)推注。
如果出現(xiàn)循環(huán)衰竭，必須立即進(jìn)行心肺復(fù)蘇，適當(dāng)?shù)墓┭酢⑼夂途S持循環(huán)以及治療酸中毒，對(duì)搶救生命是特別重要的。
【藥理學(xué)特性】
羅哌卡因是第一個(gè)純鏡像體長(zhǎng)效酰胺類(lèi)局麻藥，有麻醉和鎮(zhèn)痛雙重效應(yīng)，高劑量可產(chǎn)生外科麻醉，低劑量時(shí)則產(chǎn)生感覺(jué)阻滯僅伴有局限的非進(jìn)行性運(yùn)動(dòng)神經(jīng)阻滯。
加用腎上腺素不改變羅哌卡因的阻滯強(qiáng)度和持續(xù)時(shí)間。
【藥效學(xué)特性】
羅哌卡因象其它局麻藥一樣，通過(guò)阻斷鈉離子流入神經(jīng)纖維細(xì)胞膜內(nèi)對(duì)沿神經(jīng)纖維的沖動(dòng)傳導(dǎo)產(chǎn)生可逆性的阻滯。
局麻藥也可能對(duì)諸如腦細(xì)胞和心肌細(xì)胞等易興奮的細(xì)胞膜產(chǎn)生同樣效應(yīng)，如果過(guò)量的藥物快速地進(jìn)入體循環(huán)，中樞神經(jīng)系統(tǒng)和心血管系統(tǒng)將產(chǎn)生中毒癥狀和體征。
中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性的產(chǎn)生要早于心血管系統(tǒng)，因?yàn)樗谳^低血漿濃度時(shí)出現(xiàn)。在活體動(dòng)物上測(cè)得的心血管系統(tǒng)的效應(yīng)一致顯示對(duì)羅哌卡因耐受較好。局麻藥直接作用于心臟，表現(xiàn)出傳導(dǎo)減慢、負(fù)性肌力作用以及最終導(dǎo)致心律紊亂和心力衰竭，靜脈注射高劑量羅哌卡因可致類(lèi)似的心臟效應(yīng)。對(duì)給予超大劑量羅哌卡因的狗的復(fù)蘇非常成功，離體心肌上可以得到與上述效應(yīng)類(lèi)似的結(jié)果。
懷孕母羊和未懷孕的母羊相比，并不顯示對(duì)羅哌卡因有更強(qiáng)的敏感性。
健康志愿者靜脈注射羅哌卡因后耐受良好，此藥臨床經(jīng)驗(yàn)提示一個(gè)良好的安全范圍。根據(jù)伴隨的交感神經(jīng)阻滯程度，硬膜外使用此藥可出現(xiàn)間接的心血管效應(yīng)。
【藥代動(dòng)力學(xué)】
羅哌卡因的pKa為8.1，分布率為141
羅哌卡因的血漿濃度取決于劑量、用藥途徑和注射部位的血管分布。羅哌卡因符合線性藥代學(xué)，最大血漿濃度和劑量成正比。羅哌卡因從硬膜外的吸收是完整的和雙相的，其半衰期順序分別為14分鐘和4小時(shí)。緩慢吸收是清除羅哌卡因的限速因子，這可以解釋為什么硬膜外用藥比靜脈用藥清除半衰期要長(zhǎng)。
羅哌卡因總血漿清除率440ml/min。游離血漿清除率為8L/min。腎臟清除率為1ml/min，穩(wěn)定狀態(tài)的分布容積為47L，終末半衰期為1.8h。羅哌卡因經(jīng)肝臟中間代謝率為0.4。羅哌卡因在血漿中主要和 1-酸糖蛋白結(jié)合，非蛋白結(jié)合率為6%。
當(dāng)連續(xù)硬膜外注射時(shí)，可觀察到羅哌卡因總的血漿濃度的增加和手術(shù)后
1-酸糖蛋白濃度的增加有關(guān)，未結(jié)合的濃度的變化比總血漿濃度的變化要小。
羅哌卡因易于透過(guò)胎盤(pán)，相對(duì)非結(jié)合濃度而言很快達(dá)到平衡。與母體相比胎兒體內(nèi)羅哌卡因與血漿蛋白結(jié)合率程度低，從而使胎兒的總血漿濃度也比母體的低。
羅哌卡因主要是通過(guò)芳香羥基化作用而充分代謝，靜脈注射后總劑量的86%通過(guò)尿液排出體外，其中僅1%與未代謝的藥物有關(guān)。主要代謝物是3-羥基羅哌卡因，其中約37%以結(jié)合物形式從尿液中排泄出來(lái)，尿液中排泄出的4-羥基羅哌卡因，N-去烷基代謝物和4-羥基去烷基代謝物約為1-3%。結(jié)合的和非結(jié)合的3-羥基羅哌卡因在血漿中僅顯示可測(cè)知的濃度。3-羥基羅哌卡因和4-羥基羅哌卡因有局麻作用，但是麻醉作用比羅哌卡因弱。
羅哌卡因在體內(nèi)沒(méi)有消旋作用的證據(jù)。
【配伍禁忌】
羅哌卡因在pH6.0以上難溶，所以在堿性環(huán)境中會(huì)導(dǎo)致沉淀。
【有效期限】
塑料安瓿瓶 10 ml，20 ml
羅哌卡因注射液 2.0 mg/ml
7.5 mg/ml 36個(gè)月
10.0 mg/ml
塑料、輸液袋 100 ml，200 ml
羅哌卡因注射液 2.0 mg/ml 24個(gè)月
【保存時(shí)特別注意事項(xiàng)】
在室溫保存，避免凍結(jié)。
【使用方法】
藥品未加防腐劑只能一次性使用，任何殘留在打開(kāi)容器中的液體必須拋棄，完整的容器不能再高壓滅菌，當(dāng)要求無(wú)菌外表時(shí)，應(yīng)該選擇水泡眼外包裝的規(guī)格。
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