病理生理學/細胞內氧自由基的生成

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病理生理學

缺血與再灌注損傷
- 缺血－再灌注損傷的機制
  - 自由基的作用
    - 細胞內氧自由基的生成
    - 自由基反應與再灌注損傷
    - 細胞對自由基損傷的防護
    - 自由基在缺血再灌注損傷機制中的地位

病理生理學目錄

分子氧在線粒體細胞色素氧化酶系統中接受一個電子而被還原生成O₂。

O₂^e-→O₂^-

這是其他活性氧產生的基礎。過氧化氫（H₂O₂）及羥自由基（OH.）續發于此。即氧在獲得一個電子時還原生成O₂^-，獲得2個電子生成H₂O₂，獲得3個電子生成OH.,獲得四個電子生成H₂O。

H₂O₂既可由O₂^-自發歧化產生，也可經酶促歧化而生成。

H₂O₂本身并非自由基而是一種活性氧，它與氧自由基的產生有密切關系（詳下文）。

OH.自由基的產生不僅需要O₂^-或H₂O₂，而且要有過渡金屬，如鐵的螯合物的存在。由鐵催化的Fenton型Haber-Weiss反應可迅速形成OH.，而單純的Haber－W-eiss反應速度很慢，很難由此形成OH.。

O₂^-+H₂O₂→O₂＋OH^-＋OH.

(Haber－Weiss反應)

Fe（Ⅲ）＋O₂^-→fe(Ⅱ)＋O₂（2）

Fe(Ⅱ)H₂O₂→Fe(Ⅲ)+OH^-+OH.　（3）

也就是說，O₂^-使鐵還原，還原的鐵再使H₂O₂還原生成OH.，OH.是最活躍最強力的氧自由基。缺血與再灌注時氧自由基生成過多，其機制可能是：

1.黃嘌呤氧化酶的形成增多黃嘌呤氧化酶（xanthine ocidase, XO）的前身是黃嘌呤脫氫酶（xanthine dehydrogenase, XD）。這兩種酶主要存在于毛細血管內皮細胞內。正常時只有10％以XO的形式存在，90％為XD。缺血時由于ATP減少，膜泵功能失靈，Ca²⁺進入細胞激活Ca²⁺依賴性蛋白水解酶，使XD大量轉變為XO。缺血時ATP不能用來釋放能量，而且還依次降解為ADP、AMP和次黃嘌呤，故在缺血組織內次黃嘌呤大量堆積。再灌注時，大量分子氧隨血液進入缺血組織，黃嘌呤氧化酶在催化次黃嘌呤轉變為黃嘌呤并進而催化黃嘌吟轉變為尿酸的兩步反應中，都同時以分子氧為電子接受體，從而產生大量的O₂^-和H₂O₂，后者再在金屬離子參與下形成OH.。因此，再灌注時組織內O₂^-、OH.等氧自由基大量增加。

2.中性粒細胞中性粒細胞在吞噬活動時耗氧量顯著增加，所攝取的O₂絕大部分經細胞內的NADPH氧化酶和NADH氧化酶的作用而形成氧自由基，并用以殺滅病原微生物。如氧自由基產生過多或機體清除氧自由基的酶系統活性不足或抗氧化劑不夠時，中性粒細胞形成的氧自由基就可損害組織。

在再灌注時，由黃嘌呤氧化酶的作用所產生的氧自由基起原發的、主要的作用；這些自由基作用于細胞膜后產生的具有趨化活性的物質如LTB₄等可吸引大量中性粒細胞到局部釋放氧自由基等物質而進一步損害組織。

3.線粒體可能是由于缺氧使ATP減少，Ca²⁺進入線粒體增多而使線粒體功能受損，細胞色素氧化酶系統功能失調，以致進入細胞內的氧，經單電子還原而形成的氧自由基增多而經4價還原而形成的水減少。細胞色素氧化酶的功能失調，也可能是缺氧時細胞內氧分壓降低的結果。

4.兒茶酚胺的增加交感-腎上腺髓質系統是機體在應激時的重要調節系統。在各種應激包括缺氧的條件下，此系統分泌大量的兒茶酚胺，兒茶酚胺一方面具有重要的代償調節作用，但過多的兒茶酚胺特別是它的氧化產物，往往又成為對機體的有害因素。實驗證明，大量的異丙腎上腺素、去甲腎上腺素、腎上腺素均能引起細胞損傷。造成心肌損害的是兒茶酚胺的氧化產物，而非兒茶酚胺本身。兒茶酚胺氧化能產生具有細胞毒性的氧自由基。腎上腺素代謝產生緊上腺素紅的過程中有O₂^-產生。