病理生理學/尿毒癥毒性物質的作用

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病理生理學

腎功能不全
- 尿毒癥
  - 尿毒癥的主要臨床表現及其發病機制
  - 尿毒癥毒性物質的作用

在腎功能衰竭時，體內許多蛋白質最終代謝產物不能由腎臟排出而蓄積于體內，因而可引起一系列中毒癥狀，故這類物質稱為尿毒性的毒性物質。尿毒癥的毒性物質的作用機制，迄今尚未闡明。有資料表明，胍類尤其是甲基胍，以及未知結構的中分子量物質可能是尿毒癥時的主要毒性物質，而尿素、肌酐、酚類等也可能和尿毒癥某些癥狀的發生有關。

（一）胍類化合物的作用

在尿毒癥患者的血液中，各種胍類化合物的含量增多，其中最受重視的是甲基胍，其次為胍基琥珀酸。

1.甲基胍的作用：甲基胍是由肌酐轉變而來，其轉變途徑可能如下：

正常人血漿中甲基胍含量甚微，約為8μg，尿素癥時可上升達600μg，幾乎為正常值的80倍。肌酐清除率越低，血漿肌酐濃度越高，血漿甲基胍含量也越高。甲基胍主要由腎臟排出。尿毒癥時，甲基胍的排出一般仍能維持正常，故血中甲基胍的濃度增高，主要是生成過多所致。

實驗表明，大劑量甲基胍注入正常狗的體內，可誘導出許多類似尿毒癥的臨床表現，如體重下降、血中尿素氮升高、溶血、紅細胞鐵轉換率降低（紅細胞生成減慢）、嘔吐、腹瀉、出血、運動失調、痙攣、嗜睡、肺淤血、心室傳導阻滯，以及物質代謝異常如高脂血癥，腸道對鈣的吸收減少等。甲基胍還有明顯的利鈉作用，可造成鈉的丟失，并具有抑制免疫反應的作用。因此有人認為甲基胍可能是尿毒癥的主要毒性物質。

2．胍基琥珀酸的作用尿毒癥時胍基琥珀酸可通過以下兩個途徑生成：

（1）在正常情況下，精氨酸和甘氨酸可在甘氨酸精氨酸脒基移換酶的作用下，生成胍乙酸和鳥氨酸；胍乙酸又可轉變為肌酐。尿毒癥時上述酶的活性降低，且因肌酐在體內蓄積，故使上述反應不能進行。此時組織中的精氨酸易于和門冬氨酸在門冬氨酸精氨酸脒基移換酶的作用下，生成胍基琥珀酸。

（2）在體內瓜氨酸和門冬氨酸可以生成精氨酸代琥珀酸。正常情況下，精氨酸代琥珀酸裂合酶活性高，故精氨酸代琥珀酸在B鍵處斷裂，而生成延胡索酸和精氨酸。尿毒癥時，有人認為血中尿素濃度增高可能引起此酶的活性降低，因而精氨酸代琥珀酸在A鍵處被裂解而生成鳥氨酸和胍基琥珀酸。

正常人血漿中胍基琥珀酸的濃度約為0.03mg%，而在尿毒癥患者可高達8.3mg%，增高200多倍。胍基琥珀酸可抑制血小板第3因子的活性，又能促進溶血，因而可能與尿毒癥的出血傾向和貧血有關。

（二）未知中分子量物質的作用

腹膜透析與人工腎透析相比，盡管前一方法清除低分子量毒性物質的能力遠遠低于后一方法，但兩者的臨床效果相差不大。因此有人推測，除低分子量物質外，可能還有借腹膜透析能有效清除的其他物質與尿毒癥的發生有關。以后的研究證實，腹膜比人工腎用的賽璐玢膜更易于讓某些中分子量物質透過。因此提出中分子量物質學說以解釋尿毒癥的中毒癥狀。中分子量物質的分子量在300～1，500之間，其化學結構不明，推測為多肽類物質。有人發現，從尿毒癥患者透析液中提出的中分子量物質，在體外對成纖維細胞的增生、白細胞吞噬作用、淋巴細胞的增生以及細胞對葡萄糖的利用等具有抑制作用。這可能與尿毒癥病人糖耐量降低和免疫抑制等變化有關。

（三）其他毒性物質的作用

1．尿素的作用一般認為尿毒癥病人血漿尿素濃度的增高不會引起明顯的毒性的反應；但是尿素可抑制單胺氧化酶，黃嘌呤氧化酶，以及ADP對血小板第3因子的激活作用。并能使胍基琥珀酸產生增多，從而導致血小板功能異常和出血。此外，尿素增高還會引起糖耐量降低。

2．肌酐的作用在尿毒癥期，體內蓄積的肌酐可能并無明顯的毒性作用；但在體外將肌酐加到血液中，使其濃度相當于重癥尿毒癥病人血中肌酐濃度時，卻可引起溶血。給正常狗注入肌酐，可降低紅細胞的存活時間。此外，肌酐還可引起動物倦睡和糖耐量降低，故不能認為肌酐是完全無毒的物質。

3．尿酸的作用血漿尿酸濃度很高的病人，并發心包炎也多；因此認為尿酸在心包炎的發病機制中可能起一定作用。

4．酚和酚酸的作用腸道細菌可將芳香族氨基酸轉變成酚和酚酸。在正常人，這些物質被吸收后，可經肝臟解毒而由腸道和腎臟排出。腎功能衰竭時，由于肝臟解毒功能降低和腎臟排泄功能減弱，故血漿中酚類含量可以增高。酚類能促進溶血。酚酸如羥苯乙酸在體外可抑制血小板的聚集；因此酚酯可能是導致尿毒癥時出血傾向的原因之一。

三、尿毒癥的防治原則

（一）積極防治原發疾病以防止腎實質的繼續破壞。

（二）慢性腎功能衰竭患者的腎功能主要依靠殘存的完整腎單位來維持。任何加重腎臟負荷的因素，均可加重腎功能衰竭；因此應積極消除誘發腎功能惡化的有害因素，例如控制感染，減輕高血壓等。此外，還應矯正水、電解質紊亂，糾正酸中毒等以維持內環境的穩定。

（三）腎功能衰竭患者出現尿毒癥時，應采取搶救措施以維持內環境的穩定。常用的措施有腹膜透析、血液透析（人工腎）等。必要和可能時也可進行同種腎移值以取代患病的腎臟。