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生物化學(xué)與分子生物學(xué)

脂類(lèi)代謝 脂肪酸代謝 脂肪酸的氧化分解 脂肪酸的合成 PG、TX及LT的生理功能

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脂肪酸在有充足氧供給的情況下，可氧化分解為CO2和H2O，釋放大量能量，因此脂肪酸是機(jī)體主要能量來(lái)源之一。肝和肌肉是進(jìn)行脂肪酸氧化最活躍的組織，其最主要的氧化形式是β-氧化。

目錄 1 (一)脂肪酸的β-氧化過(guò)程 2 (二)脂肪酸β-氧化的生理意義 3 (三)脂肪酸的特殊氧化形式 4 (四)酮體的生成與利用

(一)脂肪酸的β-氧化過(guò)程

此過(guò)程可分為活化，轉(zhuǎn)移，β-氧化共三個(gè)階段。

1.脂肪酸的活化

和葡萄糖一樣，脂肪酸參加代謝前也先要活化。其活化形式是硫酯：脂肪酰CoA，催化脂肪酸活化的酶是脂酰CoA合成酶(acyl CoA synthetase)。

活化后生成的脂酰CoA極性增強(qiáng)，易溶于水；分子中有高能鍵、性質(zhì)活潑；是酶的特異底物，與酶的親和力大，因此更容易參加反應(yīng)。

脂酰CoA合成酶又稱硫激酶，分布在胞漿中、線粒體膜和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜上。胞漿中的硫激酶催化

中短鏈脂肪酸活化；內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜上的酶活化長(zhǎng)鏈脂肪酸，生成脂酰CoA，然后進(jìn)入內(nèi)質(zhì)網(wǎng)用于甘油三酯合成；而線粒體膜上的酶活化的長(zhǎng)鏈脂酰CoA，進(jìn)入線粒體進(jìn)入β-氧化。

2.脂酰CoA進(jìn)入線粒體：催化脂肪酸β-氧化的酶系在線粒體基質(zhì)中，但長(zhǎng)鏈脂酰CoA不能自由通過(guò)線粒體內(nèi)膜，要進(jìn)入線粒體基質(zhì)就需要載體轉(zhuǎn)運(yùn)，這一載體就是肉毒堿(carnitine)，即3-羥－4-三甲氨基丁酸。

長(zhǎng)鏈脂肪酰CoA和肉毒堿反應(yīng)，生成輔酶A和脂酰肉毒堿，脂肪?；?/a>與肉毒堿的3羥基通過(guò)酯鍵相連接。

催化此反應(yīng)的酶為肉毒堿脂酰轉(zhuǎn)移酶(carnitineacyl transferase)。線粒體內(nèi)膜的內(nèi)外兩側(cè)均有此酶，系同工酶，分別稱為肉毒堿脂酰轉(zhuǎn)移酶I和肉毒堿脂酰轉(zhuǎn)移酶Ⅱ。酶Ⅰ使胞漿的脂酰CoA轉(zhuǎn)化為輔酶A和脂肪酰肉毒堿，后者進(jìn)入線粒體內(nèi)膜。位于線粒體內(nèi)膜內(nèi)側(cè)的酶Ⅱ又使脂肪酰肉毒堿轉(zhuǎn)化成肉毒堿和脂酰CoA，肉毒堿重新發(fā)揮其載體功能，脂酰CoA則進(jìn)入線粒體基質(zhì)，成為脂肪酸β-氧化酶系的底物(圖5-10)。

圖5-10　肉毒堿參與脂酰輔酶A轉(zhuǎn)入線粒體示意圖

酶Ⅰ：位于線粒體內(nèi)膜外側(cè)的肉毒堿脂酰轉(zhuǎn)移酶

酶Ⅱ：位于線粒體內(nèi)膜內(nèi)側(cè)的肉毒堿脂酰轉(zhuǎn)移酶

長(zhǎng)鏈脂酰CoA進(jìn)入線粒體的速度受到肉毒堿脂酰轉(zhuǎn)移酶Ⅰ和酶Ⅱ的調(diào)節(jié)，酶Ⅰ受丙二酰CoA抑制，酶Ⅱ受胰島素抑制。丙二酰CoA是合成脂肪酸的原料，胰島素通過(guò)誘導(dǎo)乙酰CoA羧化酶的合成使丙二酰CoA濃度增加，進(jìn)而抑制酶Ⅰ?？梢钥闯鲆葝u素對(duì)肉毒堿脂酰轉(zhuǎn)移酶Ⅰ和酶Ⅱ有間接或直接抑制作用。饑餓或禁食時(shí)胰島素分泌減少，肉毒堿脂酰轉(zhuǎn)移酶Ⅰ和酶Ⅱ活性增高，轉(zhuǎn)移的長(zhǎng)鏈脂肪酸進(jìn)入線粒體氧化供能。

3.β-氧化的反應(yīng)過(guò)程：脂酰CoA在線粒體基質(zhì)中進(jìn)入β氧化要經(jīng)過(guò)四步反應(yīng)，即脫氫、加水、再脫氫和硫解，生成一分子乙酰CoA和一個(gè)少兩個(gè)碳的新的脂酰CoA。

第一步脫氫(dehydrogenation)反應(yīng)由脂酰CoA脫氫酶活化，輔基為FAD，脂酰CoA在α和β碳原子上各脫去一個(gè)氫原子生成具有反式雙鍵的α、β-烯脂肪酰輔酶A。

第二步加水（hydration)反應(yīng)由烯酰CoA水合酶催化，生成具有L-構(gòu)型的β-羥脂酰CoA。

第三步脫氫反應(yīng)是在β－羥脂肪酰CoA脫飴酶（輔酶為NAD+）催化下，β-羥脂肪酰CoA脫氫生成β酮脂酰CoA。

第四步硫解（thiolysis)反應(yīng)由β－酮硫解酶催化，β－酮酯酰CoA在α和β碳原子之間斷鏈，加上一分子輔酶A生成乙酰CoA和一個(gè)少兩個(gè)碳原子的脂酰CoA。

上述四步反應(yīng)與TCA循環(huán)中由琥珀酸經(jīng)延胡索酸、蘋(píng)果酸生成草酰乙酸的過(guò)程相似，只是β-氧化的第四步反應(yīng)是硫解，而草酰乙酸的下一步反應(yīng)是與乙酰CoA縮合生成檸檬酸。

長(zhǎng)鏈脂酰CoA經(jīng)上面一次循環(huán)，碳鏈減少兩個(gè)碳原子，生成一分子乙酰CoA，多次重復(fù)上面的循環(huán)，就會(huì)逐步生成乙酰CoA。

從上述可以看出脂肪酸的β-氧化過(guò)程具有以下特點(diǎn)。首先要將脂肪酸活化生成脂酰CoA，這是一個(gè)耗能過(guò)程。中、短鏈脂肪酸不需載體可直拉進(jìn)入線粒體，而長(zhǎng)鏈脂酰CoA需要肉毒堿轉(zhuǎn)運(yùn)。β-氧化反應(yīng)在線粒體內(nèi)進(jìn)行，因此沒(méi)有線粒體的紅細(xì)胞不能氧化脂肪酸供能。β-氧化過(guò)程中有FADH2和NADH+H+生成，這些氫要經(jīng)呼吸鏈傳遞給氧生成水，需要氧參加，乙酰CoA的氧化也需要氧。因此，β-氧化是絕對(duì)需氧的過(guò)程。

脂肪酸β-氧化的整個(gè)過(guò)程可用下圖(圖5-11)表示：

圖5-11　脂肪酸β氧化反應(yīng)過(guò)程

(二)脂肪酸β-氧化的生理意義

脂肪酸β-氧化是體內(nèi)脂肪酸分解的主要途徑，脂肪酸氧化可以供應(yīng)機(jī)體所需要的大量能量，以十八個(gè)碳原子的飽和脂肪酸硬脂酸為例，其β-氧化的總反應(yīng)為：

CH3(CH2)15COSCoA+8NAD++*CoASH+8H2O——→9CH3COSCoA+8FADH2+8NADH+8H+

8分子FADH2提供8×2=16分子ATP，8分子NADH+H+提供8×3=24分子ATP，9分子乙酰CoA完全氧化提供9×12=108個(gè)分子ATP，因此一克分子硬脂酸完全氧化生成CO2和H2O，共提供148克分子ATP。硬脂酸的活化過(guò)程消耗2克分子ATP，所以一克分子硬脂酸完全氧化可凈生成146克分子ATP。一克分子葡萄糖完全氧化可生成38分子ATP。三克分子葡萄糖所含碳原子數(shù)與一克分子硬脂酸相同，前者可提供114克分子ATP，后者可提供146克分子ATP?？梢?jiàn)在碳原子數(shù)相同的情況下脂肪酸能提供更多的能量。脂肪酸氧化時(shí)釋放出來(lái)的能量約有40%為機(jī)體利用合成高能化合物，其余60%以熱的形式釋出，熱效率為40%，說(shuō)明人體能很有效地利用脂肪酸氧化所提供的能量。

脂肪酸β-氧化也是脂肪酸的改造過(guò)程，人體所需要的脂肪酸鏈的長(zhǎng)短不同，通過(guò)β-氧化可將長(zhǎng)鏈脂肪酸改造成長(zhǎng)度適宜的脂肪酸，供機(jī)體代謝所需。

脂肪酸β-氧化過(guò)程中生成的乙酰CoA是一種十分重要的中間化合物，乙酰CoA除能進(jìn)入三羧酸循環(huán)氧化供能外，還是許多重要化合物合成的原料，如酮體、膽固醇和類(lèi)固醇化合物。

(三)脂肪酸的特殊氧化形式

1.丙酸的氧化：人體內(nèi)和膳食中含極少量的奇數(shù)碳原子脂肪酸，經(jīng)過(guò)β-氧化除生成乙酰CoA外還生成一分子丙酰CoA，某些氨基酸如異亮氨酸、蛋氨酸和蘇氨酸的分解代謝過(guò)程中有丙酰CoA生成，膽汁酸生成過(guò)程中亦產(chǎn)生丙酰CoA。丙酰CoA經(jīng)過(guò)羧化反應(yīng)和分子內(nèi)重排，可轉(zhuǎn)變生成琥珀酰CoA，可進(jìn)一步氧化分解，也可經(jīng)草酰乙酸異生成糖，反應(yīng)過(guò)程見(jiàn)下圖。

甲基丙二酰CoA變位酶的輔酶是5′－脫氧腺苷B12(5′dAB12)，維生素B12缺乏或5′－dAB12生成障礙均影響變位酶活性，使甲基丙二酰CoA堆積。結(jié)果，一方面甲基丙二酰CoA脫去輔酶A，生成甲基丙二酸引起血中甲基丙二酸含量增高(甲基丙二酸血癥)，并從尿中排出體外(24小時(shí)排出量大于4mg時(shí)稱為甲基丙二酸尿癥)。另一方面又引起丙酰CoA濃度增高，可參與神經(jīng)髓鞘脂類(lèi)合成，生成異常脂肪酸(十五碳、十七碳和十九碳脂肪酸)，引起神經(jīng)髓鞘脫落、神經(jīng)變性(臨床上稱為亞急性合并變性癥)。

2.ω-氧化：脂肪酸的ω-氧化是在肝微粒體中進(jìn)行，由加單氧酶催化的。首先是脂肪酸的ω碳原子羥化生成ω-羧脂肪酸，再經(jīng)ω醛脂肪酸生成α、ω-二羧酸，然后在α-端或ω-端活化，進(jìn)入線粒體進(jìn)入β-氧化，最后生成琥珀酰CoA。

3.α-氧化：脂肪酸在微粒體中由加單氧酶和脫羧酶催化生成α-羥脂肪酸或少一個(gè)碳原子的脂肪酸的過(guò)程稱為脂肪酸的α-氧化。長(zhǎng)鏈脂肪酸由加單氧酶催化、由抗壞血酸或四氫葉酸作供氫體在O2和Fe2+參與下生成α-羥脂肪酸，這是腦苷脂和硫脂的重要成分，α-羥脂肪酸繼續(xù)氧化脫羧就生成奇數(shù)碳原子脂肪酸。α-氧化障礙者不能氧化植烷酸(phytanic acid,3、7、11、15-四甲基十六烷酸)。牛奶和動(dòng)物脂肪中均有此成分，在人體內(nèi)大量堆積便引起Refsum氏病。α-氧化主要在腦組織內(nèi)發(fā)生，因而α-氧化障礙多引起神經(jīng)癥狀。

4.不飽和脂肪酸(unsaturated fatty acid)的氧化：人體內(nèi)約有1/2以上的脂肪酸是不飽和脂肪酸，食物中也含有不飽和脂肪酸。這些不飽和脂肪酸的雙鍵都是順式的，它們活化后進(jìn)入β-氧化時(shí)，生成3順烯脂酰CoA，此時(shí)需要順3反2異構(gòu)酶催化使其生成2反烯脂酰CoA以便進(jìn)一步反應(yīng)。2反烯脂酰CoA加水后生成Dβ-羥脂酰CoA，需要β-羥脂酰CoA差向異構(gòu)酶催化，使其由D構(gòu)型轉(zhuǎn)變成L構(gòu)型，以便再進(jìn)行脫氧反應(yīng)(只有Lβ-羥脂酰CoA才能作為β-羥脂酰CoA脫氫酶的底物)。

不飽和脂肪酸完全氧化生成CO2和H2O時(shí)提供的ATP少于相同碳原子數(shù)的飽和脂肪酸。

(四)酮體的生成與利用

酮體(acetonebodies)是脂肪酸在肝臟進(jìn)行正常分解代謝所生成的特殊中間產(chǎn)物，包括有乙酰乙酸(acetoacetic acid約占30%)，β-羥丁酸(βhydroxybutyric acid約占70%)和極少量的丙酮(acetone)。正常人血液中酮體含量極少(約為0.8?.0mg/dl,0.22mM)，這是人體利用脂肪氧化供能的正?，F(xiàn)象。但在某些生理情況(饑餓、禁食)或病理情況下(如糖尿病)，糖的來(lái)源或氧化供能障礙，脂動(dòng)員增強(qiáng)，脂肪酸就成了人體的主要供能物質(zhì)。若肝中合成酮體的量超過(guò)肝外組織利用酮體的能力，二者之間失去平衡，血中濃度就會(huì)過(guò)高，導(dǎo)致酮血癥(acetonemia)和酮尿癥(acetonuria)。乙酰乙酸和β-羥丁酸都是酸性物質(zhì)，因此酮體在體內(nèi)大量堆積還會(huì)引起酸中毒。

1.酮體的生成過(guò)程：

酮體是在肝細(xì)胞線粒體中生成的，其生成原料是脂肪酸β-氧化生成的乙酰CoA。首先是二分子乙酰CoA在硫解酶作用下脫去一分子輔酶A，生成乙酰乙酰CoA。

在3-羥－3-甲基戊二酰CoA(hydroxy methyl glutarylCoA,HMGCoA)合成酶催化下，乙酰乙酰CoA再與一分子乙酰CoA反應(yīng)，生成HMGCoA，并釋放出一分子輔酶。這一步反應(yīng)是酮體生成的限速步驟。

HMG-CoA裂解酶催化HMG-CoA生成乙酰乙酸和乙酰CoA，后者可再用于酮體的合成。

線粒體中的β－羥丁酸脫氫酶催化乙酰乙酸加氫還原（NADH+H+作供氫體），生成β-羥丁酸，此還原速度決定于線粒體中［NADH+H+］/［NAD+］的比值，少量乙棧酸可自行脫羧生成丙酮。

上述酮體生成過(guò)程實(shí)際上是一個(gè)循環(huán)過(guò)程，又稱為雷寧循環(huán)(lynen cycle)，兩個(gè)分子乙酰CoA通過(guò)此循環(huán)生成一分子乙酰乙酸(見(jiàn)圖5-12)。

圖5-12　肝臟內(nèi)酮體的生成

酮體生成后迅速透過(guò)肝線粒體膜和細(xì)胞膜進(jìn)入血液，轉(zhuǎn)運(yùn)至肝外組織利用。

2.酮體的利用過(guò)程

骨骼肌、心肌和腎臟中有琥珀酰CoA轉(zhuǎn)硫酶(succinylCoa thiophorase)，在琥珀酰CoA存在時(shí)，此酶催化乙酰乙酸活化生成乙酰乙酰CoA。

心肌、腎臟和腦中還有硫激酶，在有ATP和輔酶T存在時(shí)，此酶催化乙?；峄罨梢阴Ｒ阴oA。

經(jīng)上述兩種酶催化生成的乙酰乙酰CoA在硫解酶作用下，分解成兩分子乙酰CoA，乙酰CoA主要進(jìn)入三羧酸循環(huán)氧化分解。

丙酮除隨尿排出外，有一部分直接從肺呼出，代謝上不占重要地位，肝外組織利用乙酰乙酸和β-羥丁酸的過(guò)程可用下圖表示(圖5-13)。

圖5-13　酮體利用過(guò)程

肝細(xì)胞中沒(méi)有琥珀酰CoA轉(zhuǎn)硫酶和乙酰乙酸硫激酶，所以肝細(xì)胞不能利用酮體。

肝外組織利用酮體的量與動(dòng)脈血中酮體濃度成正比，自中酮體濃度達(dá)70mg/dl時(shí)，肝外組織的利用能力達(dá)到飽和。腎酮閾亦為70mg/dl，血中酮體濃度超過(guò)此值，酮體經(jīng)腎小球的濾過(guò)量超過(guò)腎小管的重吸收能力，出現(xiàn)酮尿癥。腦組織利用酮體的能力與血糖水平有關(guān)，只有血糖水平降低時(shí)才利用酮體。

酮體的生成和利用過(guò)程可用下圖表示(圖5-14)。

圖5-14　酮體的生成和利用

3.酮體生成的意義

(1)酮體易運(yùn)輸：長(zhǎng)鏈脂肪酸穿過(guò)線粒體內(nèi)膜需要載體肉毒堿轉(zhuǎn)運(yùn)，脂肪酸在血中轉(zhuǎn)運(yùn)需要與白蛋白結(jié)合生成脂酸白蛋白，而酮體通過(guò)線粒體內(nèi)膜以及在血中轉(zhuǎn)運(yùn)并不需要載體。

(2)易利用：脂肪酸活化后進(jìn)入β-氧化，每經(jīng)4步反應(yīng)才能生成一分子乙酰CoA，而乙酰乙酸活化后只需一步反應(yīng)就可以生成兩分子乙酰CoA，β-羥丁酸的利用只比乙酰乙酸多一步氧化反應(yīng)。因此，可以把酮體看作是脂肪酸在肝臟加工生成的半成品。

(3)節(jié)省葡萄糖供腦和紅細(xì)胞利用：肝外組織利用酮體會(huì)生成大量的乙酰CoA，大量乙酰CoA

抑制丙酮酸脫氫酶系活性，限制糖的利用。同時(shí)乙酰CoA還能激活丙酮酸羧化酶，促進(jìn)糖異生。肝外組織利用酮體氧化供能，就減少了對(duì)葡萄糖的需求，以保證腦組織、紅細(xì)胞對(duì)葡萄糖的需要。腦組織不能利用長(zhǎng)鏈脂肪酸，但在饑餓時(shí)可利用酮體供能，饑餓5?周時(shí)酮體供能可多達(dá)70%。

(4)肌肉組織利用酮體，可以抑制肌肉蛋白質(zhì)的分解，防止蛋白質(zhì)過(guò)多消耗，其作用機(jī)理尚不清楚。

(5)酮體生成增多常見(jiàn)于饑餓、妊娠中毒癥、糖尿病等情況下。低糖高脂飲食也可使酮體生成增多。

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