生物化學(xué)與分子生物學(xué)/膽固醇代謝

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生物化學(xué)與分子生物學(xué)

脂類代謝
- 血脂及其代謝
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- 膽固醇代謝

一、肝膽固醇的來源及釋放途徑

膽固醇是體內(nèi)最豐富的固醇類化合物，它既作為細(xì)胞生物膜的構(gòu)成成分，又是類固醇類激素、膽汁酸及維生素D的前體物質(zhì)。因此對于大多數(shù)組織來說，保證膽固醇的供給，維持其代謝平衡是十分重要的。膽固醇廣泛存在于全身各組織中，其中約1/4分布在腦及神經(jīng)組織中，占腦組織總重量的2%左右。肝、腎及腸等內(nèi)臟以及皮膚、脂肪組織亦含較多的膽固醇，每100g組織中約含200至500mg，以肝為最多，而肌肉較少，腎上腺、卵巢等組織膽固醇含量可高達(dá)1%-5%，但總量很少。肝臟膽固醇來源見圖5-19。

肝膽固醇的來源及釋放途徑

圖5-19　肝膽固醇的來源及釋放途徑

人體固醇的來源靠體內(nèi)合成及從食物攝取，正常人每天膳食中約含膽固醇300-500mg，主要來自動物內(nèi)臟、蛋黃、奶油及肉類。植物性食品不含膽固醇，而含植物固醇如β谷固醇、麥角固醇等，它們不易為人體吸收，攝入過多還可抑制膽固醇的吸收。

(二)合成原料

乙酰CoA是膽固醇合成的直接原料，它來自葡萄糖、脂肪酸及某些氨基酸的代謝產(chǎn)物。另外，還需要ATP供能和NADPH供氫。合成1分子膽固醇需消耗18分子乙酰CoA、36分子ATP和16分子NADPH。

(三)合成基本過程

膽固醇合成過程比較復(fù)雜，有近30步反應(yīng)，整個過程可根據(jù)為3個階段。

1.3羥-3甲基戊二酸甲酰CoA(HMGCoA)的生成

在胞液中，3分子乙酰CoA經(jīng)硫解酶及HMGCoA合成酶催化生成HMGCoA，此過程與酮體生成機制相同。但細(xì)胞內(nèi)定位不同，此過程在胞液中進(jìn)行，而酮體生成在肝細(xì)胞線粒體內(nèi)進(jìn)行，因此肝臟細(xì)胞中有兩套同功酶分別進(jìn)行上述反應(yīng)。

2.

HMGCoA在HMG CoA還原酶(HMGCoA reductase)催化下，消耗兩分子NADPH+H+生成甲羥戊酸(MVA)

甲羥戊酸(mevalonic acid，MVA)的生成

此過程是不可逆的，HMG還原酶是膽固醇合成的限速酶。

3.膽固醇的生成

MVA先經(jīng)磷酸化、脫羧、脫羥基、再縮合生成含30C的鯊烯，經(jīng)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)環(huán)化酶和加氧酶催化生成羊毛脂固醇，后者再經(jīng)氧化還原等多步反應(yīng)最后失去了3個C，合成27C的膽固醇(圖5-20)。

甲羥戊酸合成膽固醇

圖5-20　甲羥戊酸合成膽固醇

膽固醇的結(jié)構(gòu)

圖5-21　膽固醇的結(jié)構(gòu)　顯示脂肪酸在膽固醇酯中的位點

(四)膽固醇合成的調(diào)節(jié)

膽固醇合成的過程中HMGCoA還原酶為限速酶，因此各種因素通過對該酶的影響可以達(dá)到調(diào)節(jié)膽固醇合成的作用。

1.激素的調(diào)節(jié)

HMGCoA還原酶在胞液中經(jīng)蛋白激酶催化發(fā)生磷酸化喪失活性，而在磷蛋白磷酸酶作用下又可以脫去磷酸恢復(fù)酶活性，胰高血糖素等通過第二信使cAMP影響蛋白激酶，加速HMGCoA還原酶磷酸化失活，從而抑制此酶，減少膽固醇合成。胰島素能促進(jìn)酶的脫磷酸作用，使酶活性增加，則有利于膽固醇合成。此外，胰島素還能誘導(dǎo)HMGCoA還原酶的合成，從而增加膽固醇合成。甲狀腺素亦可促進(jìn)該酶的合成，使膽固醇合成增多，但其同時又促進(jìn)膽固醇轉(zhuǎn)變?yōu)槟懼幔黾幽懝檀嫉霓D(zhuǎn)化，而且此作用強于前者，故當(dāng)甲狀腺機能亢進(jìn)時，患者血清膽固醇含量反而下降。

2.膽固醇濃度的調(diào)節(jié)

膽固醇可反饋抑制HMGCoA還原酶的活性，并減少該酶的合成，從而達(dá)到降低膽固醇合成的作用，細(xì)胞內(nèi)膽固醇來自體內(nèi)生物合成或胞外攝取。血中膽固醇主要由低密底脂蛋白(LDL)攜帶運輸，借助細(xì)胞膜上的LDL受體介導(dǎo)內(nèi)吞作用進(jìn)入細(xì)胞。當(dāng)胞內(nèi)膽固醇過高，可抑制LDL受體的補充，從而減少由血中攝取膽固醇。

現(xiàn)知遺傳性家族高膽固醇血癥患者體內(nèi)嚴(yán)重缺乏LDL受體，因此LDL攜帶的膽固醇不能被攝取，來自膳食的膽固醇不能從血液中被迅速清除，故血中膽固醇濃度過高，當(dāng)體內(nèi)總膽固醇過高，超過合成生物膜、膽汁酸及類固醇激素等的需要時，膽固醇及其酯則沉積在動脈內(nèi)皮下的巨噬細(xì)胞中(這些細(xì)胞是由遷移到動脈內(nèi)皮下的血單核細(xì)胞分化而成的)，引起內(nèi)皮下變形，進(jìn)而導(dǎo)致血小板在動脈內(nèi)壁集聚。若同時伴有動脈壁損傷或膽固醇轉(zhuǎn)運障礙，則易在動脈內(nèi)膜形成脂斑，繼續(xù)發(fā)展可使動脈管腔變狹窄。可見動脈粥樣硬化與血中高水平的膽固醇有關(guān)，特別與存在于LDL中的膽固醇水平有關(guān)。

二、膽固醇的轉(zhuǎn)化

膽固醇在體內(nèi)不被徹底氧化分解為CO2和H2O，而經(jīng)氧化和還原轉(zhuǎn)變?yōu)槠渌h(huán)戊烷多氫菲母核的化合物。其中大部分進(jìn)一步參與體內(nèi)代謝，或排出體外。

膽固醇在體內(nèi)可作為細(xì)胞膜的重要成分。此外，它還可以轉(zhuǎn)變?yōu)槎喾N具有重要生理作用的物質(zhì)，在腎上腺皮質(zhì)可以轉(zhuǎn)變成腎上腺皮質(zhì)激素；在性腺可以轉(zhuǎn)變?yōu)?a href="/w/%E6%80%A7%E6%BF%80%E7%B4%A0" title="性激素">性激素，如雄激素、雌激素和孕激素(progestogen)；在皮膚，膽固醇可被氧化為7-脫氫膽固醇，后者經(jīng)常紫外線照射轉(zhuǎn)變?yōu)?a href="/w/%E7%BB%B4%E7%94%9F%E7%B4%A0D3" title="維生素D3">維生素D3；在肝臟，膽固醇可氧化成膽汁酸，促進(jìn)脂類的消化吸收。

膽固醇在肝臟氧化生成的膽汁酸，隨膽汁排出，每日排出量約占膽固醇合成量的40%。在小腸下段，大部分膽汁酸又通過肝循環(huán)重吸收入肝構(gòu)成膽汁的肝腸循環(huán)(見圖5?2)；小部分膽汁酸經(jīng)腸道細(xì)菌作用后排出體外。藥物如消膽胺可與膽汁酸結(jié)合，阻斷膽汁酸的腸肝循環(huán)，增加膽汁酸的排泄，間接促進(jìn)肝內(nèi)膽固醇向膽汁酸的轉(zhuǎn)變。肝臟也能將膽固醇直接排入腸內(nèi)，或者通過腸粘膜脫落而排入腸腔；膽固醇還可被腸道細(xì)菌還原為糞固醇后排出體外。

膽汁酸和膽汁酸鹽的肝腸循環(huán)