生物化學與分子生物學/維生素B復合體

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生物化學與分子生物學

維生素
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維生素B 復合體是一個大家族(維生素B族)，至少包括十余種維生素。其共同特點是：①在自然界常共同存在，最豐富的來源是酵母和肝臟；②從低等的微生物到高等動物和人類都需要它們作為營養要素；③同其他維生素比較，B族維生素作為酶的輔基而發揮其調節物質代謝作用，了解得更為清楚；④從化學結構上看，除個別例外，大都含氮；⑤從性質上看此類維生素大多易溶于水，對酸穩定，易被堿破壞。

除上述共性外，各個維生素尚有其特點，為了敘述方便，現將B族中各個維生素按其化學特點和生理作用歸納為以下三組。

(一)硫胺素、硫辛酸、生物素及泛酸

硫胺素(即維生素B1)因其結構中有含S的噻唑環與含氨基的嘧啶環故名，其純品大多以鹽酸鹽或硫酸鹽的形式存在。鹽酸硫胺素為白色結晶，有特殊香味，在水中溶解度較大，在堿性溶液中加熱極易分解破壞，而在酸性溶液中雖加熱到120℃也不被破壞。氧化劑及還原劑均可使其失去作用，硫胺素經氧化后轉變為脫氫硫胺素(又稱硫色素thiochrome)，它在紫外光下呈蘭色熒光，可以利用此特性來檢測生物組織中的維生素B1或進行定量測定。

維生素B1易被小腸吸收，在肝臟中維生素B1被磷酸化成為焦磷酸硫胺素(TPP，又稱輔羧酶)，它是體內催化a-酮酸氧化脫羧的輔酶，也是磷酸戊糖循環中轉酮基酶的輔酶(參看糖代謝)。當維生素B1缺乏時，由于TPP合成不足，丙酮酸的氧化脫羧發生障礙，導致糖的氧化利用受阻。在正常情況下，神經組織的能量來源主要靠糖的氧化供給，所以維生素B1缺乏首先影響神經組織的能量供應，并伴有丙酮酸及乳酸等在神經組織中的堆積，出現手足麻木、四肢無力等多發性周圍神經炎的癥狀。嚴重者引起心跳加快、心臟擴大和心力衰竭，臨床上稱為腳氣病(beriberi)，因此又稱維生素B1為抗腳氣病維生素。

維生素B1尚有抑制膽堿酯酶(choline esterase)的作用，膽堿酯酶能催化神經遞質－乙酰膽堿(acetylcholine)水解，而乙酰膽堿與神經傳導有關。因此，缺乏維生素B1時，由于膽堿酯酶活性增強，乙酰膽堿水解加速，使神經傳導受到影響，可造成胃腸蠕動緩慢、消化液分泌減少、食欲不振和消化不良等癥狀。反之，給以維生素B1，則可增加食欲、促進消化。

硫辛酸學名6.8-二硫辛酸，其結構式如下：

硫辛酸分子內含雙S鍵，故常用表示之。

生物素的結構包括含硫的噻吩環、尿素及戊酸三部分，如下式

泛酸系由β-丙氨酸與羥基丁酸結合而構成，因其廣泛存在于動植物組織故名泛酸或遍多酸。

泛酸，N-（α，r-二羥，β，β-二甲基丁酰）β-丙氨酸

泛酸在機體組織內是與巰基乙胺、焦磷酸及3′-磷酸腺苷結合成為輔酶A而起作用的。輔酶A的結構如下，因其活性基為桽H故常用CoASH表示之。

由上可見，硫胺素、硫辛酸、生物素和泛酸這四種維生素在化學結構上有著共同特點，前三者本身結構含S，后者本身雖不含S，但由它構成的輔酶A卻是含S的，這些維生素主要參與糖和脂肪的代謝，硫胺素和硫辛酸與氧化脫羧反應有關，生物素與羧化反應有關，而泛酸則通過構成輔酶A而參與酰基化反應。在這些維生素參與的代謝變化中，含S的活性基也顯示著特殊的功能。關于它們在代謝中的作用詳見糖代謝和脂代謝有關章節。

(二)維生素B2、維生素PP和維生素B6

維生素B2是由核醇(ribitol)與異咯嗪(isoalloxazine)結合構成的，由于異咯嗪是一種黃色色素，所以維生素B2又稱為核黃素。維生素B2為桔黃色針狀結晶，溶于水呈綠色熒光，在堿性溶液中受光照射時極易破壞，因此維生素B2應貯于褐色容器，避光保存。

維生素B2分子中的異咯嗪，其第1和第10位氮原子可反復接受和放出氫，因而具有可逆的氧化還原特性，這一特點與它的主要生理功能相關。

核黃素在體內經磷酸化作用可生成黃素單核苷酸(FMN)和黃素腺嘌呤二核苷酸(FAD)，它們分別構成各種黃酶的輔酶參與體內生物氧化過程，其結構式和作用特點詳見第6章。

維生素B2缺乏時，主要表現為口角炎、舌炎、陰囊炎及角膜血管增生和鞏膜充血等。幼兒缺乏它則生長遲緩。但這些癥狀目前還難以用它參與黃酶的作用來解釋，其機理尚不清楚。

維生素PP即抗癩皮病因子，又名預防癩皮病因子(pellagrapreventing factor)它包括尼克酸(煙酸)和尼克酰胺(煙酰胺)，均為吡啶衍生物。

尼克酸和尼克酰胺的性質都較穩定，不易被酸、堿及熱破壞。動物組織中大多以尼克酰胺的形式存在，尼克酸在人體內可從色氨酸代謝產生并可轉變成尼克酰胺。由色氨酸轉變為維生素PP的量有限，不能滿足機體的需要，所以仍需從食物中供給。一般飲食條件下，很少缺乏維生素PP，玉米中缺乏色氨酸和尼克酸，長期單食玉米則有可能發生維生素PP缺乏病－癩（糙)皮病(pellagra)。若將各種雜糖合理搭配，可防止此病的發生。

尼克酰胺是構成輔酶Ⅰ(NAD+)和輔酶Ⅱ(NADP+)的成分，這兩種輔酶結構中的尼克酰胺部分具有可逆地加氫和脫氫的特性，在生物氧化過程中起著遞氫體的作用(它們的結構和作用參看生物氧化一章)。

維生素PP缺乏時，主要表現為癩皮病，其特征是體表暴露部分出現對稱性皮炎，此外還有消化不良，精神不安等癥狀，嚴重時可出現頑固性腹瀉和精神失常。但是這些癥狀與維生素PP在代謝中所起的作用有何聯系，目前尚不十分清楚。

維生素B6包括吡哆醇，吡哆醛和吡哆胺三種化合物，在體內它們可以相互轉變。

在機體組織內維生素B6多以其磷酸酯的形式存在，參與氨基酸的轉氨、某些氨基酸的脫羧以及半胱氨酸的脫巰基作用(參看第7章)。

動物缺乏維生素B6亦可發生與癩皮病類似的皮膚炎。在人類尚未發現單純的維生素B6缺乏癥。

維生素B2、維生素PP和維生素B6常共同存在，在營養上亦有共同特點，即當其缺乏都表現為皮膚炎癥。然而從在代謝中的作用來看，前二者共同參與生物氧化過程，維生素B6則主要參與氨基酸的代謝。

(三)葉酸和維生素B12

葉酸由蝶酸(pteroicacid)和谷氨酸結合構成，在植物綠葉中含量豐富故名。在動物組織中以肝臟含葉酸最豐富。

食物中的葉酸多以含5分子或7分子谷氨酸的結合型存在，在腸道中受消化酶的作用水解為游離型而被吸收。若缺乏此種消化酶則可因吸收障礙而致葉酸缺乏。

葉酸在體內必須轉變成四氫葉酸(FH4或THFA)才有生理活性。小腸粘膜、肝及骨髓等組織含有葉酸還原酶，在NADPH和維生素C的參與下，可催化此種轉變。

四氫葉酸參與體內“一碳基團”的轉移，是一碳基團轉移酶系統的輔酶。因此，四氫葉酸在體內嘌呤和嘧啶的合成上起重要作用。例如N5，N10-甲炔四氫葉酸(N5，N0=CHFH4)和N10-甲酰四氫葉酸(N10-CHO.FH4)可參與嘌呤核苷酸的合成，其中甲炔基(=CH-)和甲酰基(-CHO)分別成為嘌呤堿中第8位和第2位上兩個碳原子的來源。在尿嘧啶脫氧核苷酸(d-UMP)轉變成胸腺嘧啶脫氧核苷酸(d-TMP)的過程中，N5，10-甲烯四氫葉酸(N5，N10-CH2-FH4)可供給甲烯基(-CH2-)而形成胸腺嘧啶中的甲基(參看核酸代謝)。

由此可見，葉酸與核苷酸的合成有密切關系，當體內缺乏葉酸時，“一碳基團”的轉移發生障礙，核苷酸特別是胸腺嘧啶脫氧核苷酸的合成減少，以致骨髓中幼紅細胞 DNA的合成受到影響，細胞分裂增殖的速度明顯下降。此時血紅蛋白的合成雖也有所減弱，但影響較小。幼紅細胞可因分裂障礙而使細胞增大，形成巨幼紅細胞(megaloblast)。由這種巨幼紅細胞產生的成熟紅細胞，其平均體積也較正常大，可在周圍血液中見到，所以葉酸缺乏引起的貧血屬于巨幼細胞性大紅細胞性貧血(megaloblastic macrocytic anemia)。因白細胞分裂增殖同樣需要葉酸，故葉酸缺乏時，尚可見周圍血液中粒細胞減少，且粒細胞的體積也偏大，核分葉增多。

人類腸道細菌能合成葉酸，故一般不發生缺乏癥，但當吸收不良、代謝失常或組織需要過多，以及長期使用腸道抑菌藥物或葉酸拮抗藥等狀況下，則可造成葉酸缺乏。葉酸拮抗藥種類很多，其中氨蝶呤(aminopterin)及氨甲蝶呤(methotrexate簡寫MTX)在結構上與葉酸相似，都是葉酸還原酶的強抑制劑，常用作抗癌藥。

維生素B12結構復雜，因其分子中含有金屬鈷和許多酰氨基，故又稱為鈷胺素。

維生素B12分子中的鈷(可以是一價、二價或三價的)能與－CN、－OH、－CH3或5′－脫氧腺苷等基團相連，分別稱為氰鈷胺、羥鈷胺、甲基鈷胺和5′－脫氧腺苷鈷胺，后者又稱為輔酶B12。其實，甲基鈷胺也是維生素B12的輔酶形式。維生素B12的兩種輔酶形式一一甲基鈷胺和5′－脫氧腺苷鈷胺在代謝中的作用各不相同。

甲基鈷胺(CH3.B12)參與體內甲基移換反應和葉酸代謝，是N5-甲基四氫葉酶甲基移換酶的輔酶。此酶催化N5CH3.FH4和同型半胱氨酸之間不可逆的甲基移換反應，產生四氫葉酸和蛋氨酸。

維生素B12的結構

圖3-3 維生素B12的結構

N5-CH3-FH3來源于N5，N10-CH2-FH4的還原(參看蛋白質代謝一章中“一碳基團”的代謝)，此還原反應在體內也是不可逆的。由dUMP甲基化生成dTMP時，只能利用N6，N10-CH2-FH4供給甲基，而不能利用N5-CH3.FH4。因此，必須通過上述甲基移換反應使FH4“再生”，從而保證dTMP的不斷合成。

維生素B12和葉酸代謝以及與DNA合成的關系

圖3-4 維生素B12和葉酸代謝以及與DNA合成的關系

由上圖可見，甲基鈷胺的作用是促進葉酸的周轉利用，以利于胸腺嘧啶脫氧核苷酸和DNA的合成，如果缺乏維生素B12，則葉酸陷入N5-CH3.FH4這個“陷井”而難以被機體再利用，猶如缺乏葉酸一樣，所以維生素B12缺乏所引起的貧血，同缺乏葉酸一樣，也是巨幼細胞性大紅細胞貧血。

上述以CH3.B12作輔酶的甲基移換反應不僅促進FH4的再利用，而且還促進蛋氨酸的再利用(蛋氨酸→同型半胱氨酸→蛋氨酸，參看氨基酸的代謝)。蛋氨酸經活化后可作為甲基供體促進膽堿和磷脂的合成，有利于肝臟的代謝。所以臨床上把葉酸和維生素B12作為治療肝臟病的輔助藥物，除了考慮到它們的促核酸與蛋白質合成作用外，還考慮到它們有保護肝臟，防止發生脂肪肝的作用。

5′－脫氧腺苷鈷胺(5′－dA.B12)是甲基丙二酰輔酶A變位酶的輔酶，參與體內丙酸的代謝。

體內某些氨基酸、奇數碳脂肪酸和膽固醇分解代謝中可產生丙酰CoA。正常情況下，丙酰COA經羧化生成甲基丙二酰CoA，后者再受甲基丙二酰CoA變位酶和輔酶B12(即5′－dA.B12)的作用轉變為琥珀酰CoA，最后進入三羧酸循環而被氧化利用(參看糖代謝)。

當維生素B12缺乏時，由于這些代謝途徑受阻，將導致甲基丙二酰COA和丙酰COA的堆積，結果引起甲基丙二酰COA水解，產生甲基丙二酸由尿排出。所以維生素B12缺乏病人尿中出現甲基丙二酸，這可作為一個很靈敏的診斷指標。據分析，患者腦脊液中甲基丙二酸的濃度大于血漿中濃度，表明代謝障礙主要發生在神經組織。另外，同位素示蹤實驗發現，堆積的丙酰CoA摻入到病變的神經髓鞘，構成異常的奇數碳脂肪酸(15C和17C)，這可能與神經髓鞘的退行性變有關。因為5′－dA－B12所參與的代謝途徑與葉酸無關，所以維生素B12缺乏患者除了造血系統的癥狀與葉酸缺乏相似外，尚有其獨特的神經癥狀。維生素B12缺乏引起丙酸CoA代謝障礙可用下列圖解表示。

維生素B12缺乏對丙酰CoA-代謝的影響

圖3-5 維生素B12缺乏對丙酰CoA-代謝的影響

維生素B12廣泛存在于動物性食品中，人體對它的需要量甚少(每日僅需2?微克)，而體內貯存量很充裕，所以因攝入不足而致維生素B12缺乏者在臨床上比較少見。但是維生素B12的吸收與正常胃粘膜分泌的一種糖蛋白密切相關，這種糖蛋白叫做內因子(intrinsic factor簡寫IF)。維生素B12必須與內因子結合后才能被小腸吸收。這一方面是由于維生素B12的吸收部位在回腸下段，只有維生素B12與內因子結合成IF－B12復合物才能被腸粘膜上的受體接納；另一方面二者的結合有相互保護的作用；內因子保護維生素B12不被腸道細菌所破壞；維生素B12保護內因子不被消化液中的酶所水解。某些疾病如萎縮性胃炎、胃全切除的病人或者先天缺乏內因子，均可因維生素B12的吸收障礙而致維生素B12的缺乏。對這類病人只有采取注射的方式給予維生素B12才有效。