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生物化學(xué)與分子生物學(xué)

核苷酸代謝 核苷酸的化學(xué)結(jié)構(gòu) 嘌呤核苷酸的合成代謝 嘧啶核苷酸的合成代謝 脫氧核糖核苷酸的生成 核苷酸的分解代謝

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一、嘌呤核苷酸的合成

體內(nèi)嘌呤核苷酸的合成有兩條途徑：①利用磷酸核糖、氨基酸、一碳單位及CO2等簡單物質(zhì)為原料合成嘌呤核苷酸的過程,稱為從頭合成途徑(denovo synthesis)，是體內(nèi)的主要合成途徑。②利用體內(nèi)游離嘌呤或嘌呤核苷，經(jīng)簡單反應(yīng)過程生成嘌呤核苷酸的過程，稱重新利用(或補救合成)途徑(saluagepathway)。在部分組織如腦、骨髓中只能通過此途徑合成核苷酸。

(一)嘌呤核苷酸的從頭合成

早在1948年，Buchanan等采用同位素標記不同化合物喂養(yǎng)鴿子，并測定排出的尿酸中標記原子的位置的同位素示蹤技術(shù)，證實合成嘌呤的前身物為：氨基酸(甘氨酸、天門冬氨酸、和谷氨酰胺)、CO2和一碳單位(N10甲酰FH4，N、N10-甲炔FH4)(圖8-3)。

圖8-3　嘌呤環(huán)合成的原料來源

隨后，由Buchanan和Greenberg等進一步搞清了嘌呤核苷酸的合成過程。出人意料的是，體內(nèi)嘌呤核苷酸的合成并非先合成嘌呤堿基，然后再與核糖及磷酸結(jié)合，而是在磷酸核糖的基礎(chǔ)上逐步合成嘌呤核苷酸。嘌呤核苷酸的從頭合成主要在胞液中進行，可分為兩個階段：首先合成次黃嘌呤核苷酸(inosine monophosphate IMP)；然后通過不同途徑分別生成AMP和GMP。下面分步介紹嘌呤核苷酸的合成過程。

1.IMP的合成：IMP的合成包括11步反應(yīng)：(圖8-4)

圖8-4 IMP的合成

(1)5-磷酸核糖的活化：嘌呤核苷酸合成的起始物為α-D-核糖－5-磷酸，是磷酸戊糖途徑代謝產(chǎn)物。嘌呤核苷酸生物合成的第一步是由磷酸戊糖焦磷酸激酶(ribosephosphate pyrophosphohinase)催化，與ATP反應(yīng)生成5-磷酸核糖－α-焦磷酸(5-phosphorlbosylα-pyrophosphatePRPP)。此反應(yīng)中ATP的焦磷酸根直接轉(zhuǎn)移到5-磷酸核糖C1位上。PRPP同時也是嘧啶核苷酸及組氨酸、色氨酸合成的前體。因此，磷酸戊糖焦磷酸激酶是多種生物合成過程的重要酶，此酶為一變構(gòu)酶，受多種代謝產(chǎn)物的變構(gòu)調(diào)節(jié)。如PPi和2，3-DPG為其變構(gòu)激活劑。ADP和GDP為變構(gòu)抑制劑。

(2)獲得嘌呤的N9原子：由磷酸核糖酰胺轉(zhuǎn)移酶(amidophosphoribosyltransterase)催化，谷氨酰胺提供酰胺基取代PRPP的焦磷酸基團，形成β-5-磷酸核糖胺(β-5-phosphoribasylamine PRA)。此步反應(yīng)由焦磷酸的水解供能，是嘌呤合成的限速步驟。酰胺轉(zhuǎn)移酶為限速酶，受嘌呤核苷酸的反饋抑制。

(3)獲得嘌呤C4、C5和N7原子：由甘氨酰胺核苷酸合成酶(glycinamide ribotidesynthetase)催化甘氨酸與PRA縮合，生成甘氨酰胺核苷酸(glycinamide ribotide,GAR)。由ATP水解供能。此步反應(yīng)為可逆反應(yīng)，是合成過程中唯一可同時獲得多個原子的反應(yīng)。

(4)獲得嘌呤C8原子：GAR的自由α-氨基甲酰化生成甲酰甘氨酰胺核苷酸(formylglycinamide ribotideFGAR)。由N10-甲酰-FH4提供甲酰基。催化此反應(yīng)的酶為GAR甲酰轉(zhuǎn)移酶(GAr transtormylase)。

(5)獲得嘌呤的N3原子：第二個谷氨酰胺的酰胺基轉(zhuǎn)移到正在生成的嘌呤環(huán)上，生成甲酰甘氨脒核苷酸(formylglycinamidine ribotide,FGAM)。此反應(yīng)為耗能反應(yīng)，由ATP水解生成ADP＋Pi，供能。

(6)嘌呤咪唑環(huán)的形成：FGAM經(jīng)過耗能的分子內(nèi)重排，環(huán)化生成5-氨基咪唑核苷酸(5-aminoimidazole ribotide,AIR)。

(7)獲得嘌呤C6原子：C6原子由CO2提供，由AIR羧化酶(AIrcarboxylase)催化生成羧基氨基咪唑核苷酸(carboxyamino imidazoleribotide,CAIR)。

(8)獲得N1原子：由天門冬氨酸與AIR縮合反應(yīng)，生成5-氨基咪唑－4-(N-琥珀酰胺)核苷酸(4-aminoimidazole－4-(N-succinylocarboxamide)ribotide,SACAIR)。此反應(yīng)與(3)步相似，由ATP水解供能。

(9)去除延胡索酸：SACAIR在SACAIR甲酰轉(zhuǎn)移酶催化下脫去延胡索酸生成5-氨基咪唑－4-甲酰胺核苷酸(5-aminoimidazole－4-carboxamideribotide,AICAR)。(8)、(9)兩步反應(yīng)與尿素循環(huán)中精氨酸生成鳥氨酸的反應(yīng)相似。

(10)獲得C2：嘌呤環(huán)的最后一個C原子由N10-甲酰－FH4提供，由AICAR甲酰轉(zhuǎn)移酶催化AICAR甲酰化生成5-甲酰胺基咪唑－4-甲酰胺核苷酸(5-formaminoimidazole－4carboxyamideribotide,FAICAR)。

(11)環(huán)化生成IMP：FAICAR脫水環(huán)化生成 IMP。與反應(yīng)(6)相反，此環(huán)化反應(yīng)無需ATP供能。

2.由IMP生成AMP和GMP

上述反應(yīng)生成的IMP并不堆積在細胞內(nèi)，而是迅速轉(zhuǎn)變?yōu)锳MP和GMP。AMP與IMP的差別僅是6位酮基被氨基取代(圖8-5)。此反應(yīng)由兩步反應(yīng)完成。(1)天門冬氨酸的氨基與IMP相連生成腺苷酸代琥珀酸(adenylosuccinate)，由腺苷酸代琥珀酸合成酶催化，GTP水解供能。(2)在腺苷酸代琥珀酸裂解酶作用下脫去延胡索酸生成AMP。

GMP的生成也由二步反應(yīng)完成。(1)IMP由IMP脫氫酶催化，以NAD＋為受氫體，氧化生成黃嘌呤核苷酸(xanthosinemonophosphate,XMP)。(2)谷氨酰胺提供酰胺基取代XMP中C2上的氧生成GMP，此反應(yīng)由GMP合成酶催化，由ATP水解供能(圖8-5)。

圖8-5　IMP分別生成AMP和GMP

3.一磷酸核苷磷酸化生成二磷酸核苷和三磷核苷。

要參與核酸的合成。一磷酸核苷必須先轉(zhuǎn)變?yōu)槎姿岷塑赵龠M一步轉(zhuǎn)變?yōu)槿姿岷塑铡６姿岷塑沼蓧A基特異的核苷一磷酸激酶(nucleoside monophosphate kinase)催化，由相應(yīng)一磷酸核苷生成。例如腺苷激酶催化AMP磷酸化生成ADP

二磷酸核苷激酶對底物的堿基及戊糖(核糖或脫氧核糖)均無特異性。此酶催化反應(yīng)系通過“乒乓機制”，即底物NTP使酶分子的組氨酶殘基磷酸化，進而催化底物NDP的磷酸化。反應(yīng)△G≈0，為可逆反應(yīng)。

4.嘌呤核苷酸從頭合成的調(diào)節(jié)

從頭合成是體內(nèi)合成嘌呤核苷酸的主要途徑。但此過程要消耗氨基酸及ATP。機體對合成速度有著精細的調(diào)節(jié)。在大多數(shù)細胞中，分別調(diào)節(jié)IMP，ATP和GTP的合成，不僅調(diào)節(jié)嘌呤核苷酸的總量，而且使ATP和GTP的水平保持相對平衡。嘌呤核苷酸合成調(diào)節(jié)網(wǎng)可見圖8-6。

圖8-6　嘌呤合成的調(diào)節(jié)網(wǎng)

IMP途徑的調(diào)節(jié)主要在合成的前二步反應(yīng)，即催化PRPP和PRA的生成。核糖磷酸焦磷酸激酶受ADP和GDP的反饋抑制。磷酸核糖酰胺轉(zhuǎn)移酶受到ATP、ADP、AMP及GTP、GDP、GMP的反饋抑制。ATP、ADP和AMP結(jié)合酶的一個抑制位點，而GTP、GDP和GMP結(jié)合另一抑制位點。因此，IMP的生成速率受腺嘌呤和鳥嘌呤核苷酸的獨立和協(xié)同調(diào)節(jié)。此外，PRPP可變構(gòu)激活磷酸核糖酰胺轉(zhuǎn)移酶。

第二水平的調(diào)節(jié)作用于IMP向AMP和GMP轉(zhuǎn)變過程。GMP反饋抑制IMP向XMP轉(zhuǎn)變，AMP則反饋抑制IMP轉(zhuǎn)變?yōu)橄佘账岽晁幔瑥亩勒蛇^多AMP和GMP。此外，腺嘌呤和鳥嘌呤的合成是平衡。GTP加速IMP向AMP轉(zhuǎn)變，而ATP則可促進GMP的生成，這樣使腺嘌呤和鳥嘌呤核苷酸的水平保持相對平衡，以滿足核酸合成的需要。

(二)補救合成途徑：

大多數(shù)細胞更新其核酸(尤其是RNA)過程中，要分解核酸產(chǎn)生核苷和游離堿基。細胞利用游離堿基或核苷重新合成相應(yīng)核苷酸的過程稱為補救合成(saluage pathway)。與從頭合成不同，補救合成過程較簡單，消耗能量亦較少。由二種特異性不同的酶參與嘌呤核苷酸的補救合成。腺嘌呤磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶(Adenine phosphoribosyl transterase,APRT)催化PRPP與腺嘌呤合成AMP：

人體由嘌呤核苷的補救合成只能通過腺苷激酶催化，使腺嘌呤核苷生成腺嘌呤核苷酸。

嘌呤核苷酸補救合成是一種次要途徑。其生理意義一方面在于可以節(jié)省能量及減少氨基酸的消耗。另一方面對某些缺乏主要合成途徑的組織，如人的白細胞和血小板、腦、骨髓、脾等，具有重要的生理意義。例如SesehNyhan綜合征是由于HGPRT的嚴重遺傳缺陷所致。此種疾病是一種性連鎖遺傳缺陷，見于男性。患者表現(xiàn)為尿酸增高及神經(jīng)異常。如腦發(fā)育不全、智力低下、攻擊和破壞性行為、常咬傷自己的嘴唇、手和足趾，故亦稱自毀容貌癥。其尿酸增高較易解釋，由于HGPRT缺乏，使得分解產(chǎn)生的PRPP不能被利用而堆積，PRPP促進嘌呤的從頭合成，從而使嘌呤分解產(chǎn)物－尿酸增高。而神經(jīng)系統(tǒng)癥狀的機制尚不清楚。

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