濕法制粒
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制粒
制粒是把粉末、熔融液、水溶液等狀態的物料經加工制成具有一定形狀與大小粒狀物的操作。
幾乎所有的固體制劑的制備過程都離不開制粒過程。所制成的顆粒可能是最終產品，如顆粒劑；也可能是中間產品，如片劑。
制粒操作使顆粒具有某種相應的目的性，以保證產品質量和生產的順利進行。如在顆粒劑、膠囊劑中顆粒是產品，制粒的目的不僅僅是為了改善物料的流動性、飛散性、黏附性及有利于計量準確、保護生產環境等，而且必須保證顆粒的形狀大小均勻、外形美觀等。而在片劑生產中顆粒是中間體，不僅要改善流動性以減少片劑的重量差異，而且要保證顆粒的壓縮成型性。制粒方法有多種，制粒方法不同，即使是同樣的處方不僅所得制粒物的形狀、大小、強度不同，而且崩解性、溶解性也不同，從而產生不同的藥效。因此，應根據所需顆粒的特性選擇適宜的制粒方法。
在醫藥生產中廣泛應用的制粒方法可以分為三大類：濕法制粒、干法制粒、噴霧制粒，其中濕法制粒應用最為廣泛。此外，還有一種新型制粒法――液相中晶析制粒法。
濕法制粒
濕法制粒是在藥物粉末中加入黏合劑，靠黏合劑的橋架或黏結作用使粉末聚結在一起而制備顆粒的方法。
濕法制粒包括擠壓制粒、轉動制粒、流化制粒和攪拌制粒等。
濕法制成的顆粒經過表面潤濕，具有顆粒質量好，外形美觀、耐磨性較強、壓縮成型性好等優點，在醫藥工業中應用最為廣泛。
濕法制粒機理 濕法制粒首先是黏合劑中的液體將藥物粉粒表面潤濕，是粉粒間產生黏著力，然后在液體架橋與外加機械力的作用下制成一定形狀和大小的顆粒的方法。經干燥后最終以固體橋的形式固結。
制粒機理
1．粒子間的結合力
制粒時多個粒子粘結而形成顆粒，Rumpf提出粒子間的結合力有五種不同方式[10]：
（1）固體粒子間引力
固體粒子間發生的引力來自范德華力（分子間引力）、靜電力和磁力。這些作用力在多數情況下雖然很小，但粒徑＜50μm時，粉粒間的聚集現象非常顯著。這些作用隨著粒徑的增大或顆粒間距離的增大而明顯下降，在干法制粒中范德華力的作用非常重要。
（2）自由可流動液體
（freely movable liquid）產生的界面張力和毛細管力 以可流動液體作為架橋劑進行制粒時，粒子間產生的結合力由液體的表面張力和毛細管力產生，因此液體的加入量對制粒產生較大影響。液體的加入量可用飽和度S表示：在顆粒的空隙中液體架橋劑所占體積（VL）與總空隙體積（VT）之比，即 。
液體在粒子間的充填方式由液體的加入量決定，參見圖16-25。(A)干粉狀態；(a)S≤0.3時，液體在粒子空隙間充填量很少，液體以分散的液橋連接顆粒，空氣成連續相，稱鐘擺狀（pendular state）；(b)適當增加液體量0.3＜S＜0.8時，液體橋相連，液體成連續相，空隙變小，空氣成分散相，稱索帶狀(funicularstate)；(c)液體量增加到充滿顆粒內部空隙（顆粒表面還沒有被液體潤濕）S≥0.8時，稱毛細管狀(capillary state)；(d)當液體充滿顆粒內部與表面S≥1時，形成的狀態叫泥漿狀(slurry state)。毛細管的凹面變成液滴的凸面。
一般，在顆粒內液體以懸擺狀存在時，顆粒松散；以毛細管狀存在時，顆粒發粘，以索帶狀存在時得到較好的顆粒。可見液體的加入量對濕法制粒起著決定性作用。
（3）不可流動液體
（immobile liquid）產生的附著力與粘著力 不可流動液體包括高粘度液體和吸附于顆粒表面的少量液體層（不能流動）。因為高粘度液體的表面張力很小，易涂布于固體表面，靠粘附性產生強大的結合力；吸附于顆粒表面的少量液體層能消除顆粒表面粗糙度，增加顆粒間接觸面積或減小顆粒間距，從而增加顆粒間引力等，如圖16-26A[11]。淀粉糊制粒產生這種結合力。
（4）粒子間固體橋
（solid bridges） 固體橋（圖16-26B）形成機理可由以下幾方面論述。①結晶析出?架橋劑溶液中的溶劑蒸發后析出的結晶起架橋作用；②粘合劑固化?液體狀態的粘合劑干燥固化而形成的固體架橋；③熔融?由加熱熔融液形成的架橋經冷卻固結成固體橋。④燒結和化學反應產生固體橋。制粒中常見的固體架橋發生在粘合劑固化或結晶析出后，而熔融?冷凝固化架橋發生在壓片，擠壓制粒或噴霧凝固等操作中。
（5）粒子間機械鑲嵌
(mechanical interlocking bonds) 機械鑲嵌發生在塊狀顆粒的攪拌和壓縮操作中。結合強度較大（如圖16-26C），但一般制粒時所占比例不大。
由液體架橋產生的結合力主要影響粒子的成長過程，制粒物的粒度分布等，而固體橋的結合力直接影響顆粒的強度和其它性質，如溶解度。
濕法制粒首先是液體將粉粒表面潤濕，水是制粒過程中最常用的液體，制粒時含濕量對顆粒的長大非常敏感。研究結果表明，含濕量與粒度分布有關，即含濕量大于60%時粒度分布較均勻，含濕量在45%～55%范圍時粒度分布較寬。科學家們為找到最適宜含濕量的計算方法作了不少努力，普遍認為濕式轉動制粒時第一粒子間的液體以毛細管狀存在。
2．從液體架橋到固體架橋的過渡
在濕法制粒時產生的架橋液經干燥后固化，形成一定強度的顆粒。從液體架橋到固體架橋的過渡主要有以下二種形式：
（1）架橋液中被溶解的物質
（包括可溶性粘合劑和藥物）經干燥后析出結晶而形成固體架橋。
（2）高粘度架橋劑靠粘性使粉末聚結成粒
干燥時粘合劑溶液中的溶劑蒸發除去，殘留的粘合劑固結成為固體架橋。
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