恩度
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★國家一類新藥，榮獲山東省科技發(fā)明狀。
★抑制腫瘤新生血管形成，阻斷腫瘤細(xì)胞營養(yǎng)供應(yīng)，餓死癌細(xì)胞。
★明顯延長患者生存期，顯著提高療效。
★無耐藥性，毒副作用少，潛在的抗腫瘤轉(zhuǎn)移優(yōu)勢。
藥理及信息
［通用名稱］ recombinant human endostatin in2
jection,重組人血管內(nèi)皮抑制素注射液
[商品名] 恩度,Endostar
[性狀] 無色澄明液體， PH 5.5±0.5。
[藥理毒理] 本品為血管抑制素類新生物制
抑制形成血管的內(nèi)皮細(xì)胞遷移而抑制腫瘤新生血管
的生成,阻斷腫瘤的營養(yǎng)供給,從而抑制腫瘤增殖或
轉(zhuǎn)移。它能阻斷內(nèi)皮上的α5β1整合蛋白(Integrin,
它是血管生成中的細(xì)胞黏附分子)[1,2],并通過阻斷
內(nèi)皮細(xì)胞選擇素顯示其抗血管生成活性;另外也能
阻斷金屬蛋白酶2,9和13的活性,是多重的血管生
成抑制劑。
體外實(shí)驗(yàn)表明,本品對人微血管內(nèi)皮細(xì)胞株
HHEC的遷移、Tube形成有抑制作用,并能明顯抑
制雞胚尿囊膜血管生成,提示本品具有一定的體外
抗血管生成作用。此外,本品對人肺腺癌細(xì)胞SPC2
A4有一定的生長抑制作用。
體內(nèi)實(shí)驗(yàn)表明,本品對鼠腫瘤模型顯示了廣譜
移植腫瘤(SPC2A4肺腺癌、SGC7901胃癌、Hela宮
頸癌、SMMC27721和Bel7402肝癌)的活性。
給麻醉犬分別靜注本品高、中、低劑量115,3,6
mg.kg
-1
(214×104,418×104,916×104 U.kg-1),
結(jié)果血壓、呼吸及心電圖指標(biāo)在給藥前、后無明顯改
試驗(yàn)顯示,連續(xù)靜注本品3,10,30 mg.kg-1.d-1
(418×104,116×105,418×105 U.kg-1.d-1)三劑量
組共9個月,結(jié)果各組獼猴體征、外觀行為、活動等
均未見明顯異常反應(yīng)。體重與進(jìn)食量、血液學(xué)、血液
生化學(xué)、心電圖和尿液檢查結(jié)果均在正常值范圍內(nèi)
脂肪、糖代謝基本正常。病理組織學(xué)結(jié)果顯示,連續(xù)
9個月靜脈給藥,32只獼猴臟器系數(shù)各組無明顯差
異,未見與藥物劑量相關(guān)的異常變化,提示本品在小
于30mg(418×105 U).kg-1.d-1的劑量范圍內(nèi)連續(xù)
靜注給藥9個月,未見明顯毒性反應(yīng),為安全劑
量[3]。
［藥動學(xué)］ 健康志愿者單次30 m in內(nèi)靜滴本
品30mg(418×105 U)和60mg(916×105 U).m-2
及120min內(nèi)靜滴120 mg(1912×105 U)和210 m
(3316×105 U).m-2(滴注速率分別為1,2及1
1
175 mg.m-2.m in-1),其末端消除半衰期(t
1/2
)約為
10 h,全身清除率(Cls)為218 L.h-1.m-2左右。本品
在30～120mg.m-2(418×105～1912×105 U.m-2)劑
量范圍于正常人體內(nèi)呈近似線性藥動學(xué),可用線性模
型預(yù)測不同劑量、滴注速率和時間的血藥濃度。滴
注速率、時間和總劑量均可影響本品AUC和峰濃度
水平[4]。腫瘤患者每日 h內(nèi)靜滴本品,連續(xù)28 d
個體間藥時曲線差異很大,谷濃度隨給藥次數(shù)增加
有持續(xù)增高的趨勢,總劑量和滴注次數(shù)可影響濃度
和谷濃度水平。給小鼠一次性皮下注射本品的藥動
學(xué)研究表明,生物利用度為100%,正常小鼠靜脈給
中排泄。荷瘤小鼠靜注本品后全身分布與正常小鼠
相近,腫瘤組織中分布不高,與肌肉和脂肪組織濃度
相近。
[適應(yīng)證] 本品聯(lián)合長春瑞濱和順鉑化療方
案(NP方案)用于治療初治或復(fù)治的Ⅲ/Ⅳ期非小
細(xì)胞肺癌患者[5]。
［藥物不良反應(yīng)］ 本品常見不良反應(yīng)(1%
發(fā)生率<10%)主要有心臟不良反應(yīng),主要癥狀有
竇性心動過速、輕度ST2T改變、房室傳導(dǎo)阻滯、房性
早搏、偶發(fā)室性早搏等,常見于冠心病、高血壓病史
患者。建議在臨床應(yīng)用過程中,定期檢測心電圖,對
有心臟不良反應(yīng)的患者應(yīng)用心電監(jiān)護(hù),對有嚴(yán)重心
臟病史疾病未控制者應(yīng)在醫(yī)囑指導(dǎo)下使用。少見(011%<發(fā)生率<1%)有消化系統(tǒng)反應(yīng)(偶見惡
心、嘔吐、腹瀉,肝功能異常,主要包括無癥狀性轉(zhuǎn)氨
反應(yīng)(表現(xiàn)為全身斑丘疹,伴瘙癢)。用藥初期少數(shù)
患者可出現(xiàn)輕度疲乏、胸悶、心慌,絕大多數(shù)不良反
應(yīng)經(jīng)對癥處理后可好轉(zhuǎn),不影響繼續(xù)用藥,極個別病
例因上述癥狀持續(xù)存在而停止用藥。發(fā)熱、乏力多
為輕中度[3]。
[用法與用量] 單獨(dú)給藥:臨用時將本品加入
250～500 mL生理氯化鈉溶液中,勻速靜滴,時間
3～4 h。與NP化療方案聯(lián)合給藥:給予本品715
mg.m
-2
(112×105 U.m-2),qd,連續(xù)給藥14 d,休息
1周,繼續(xù)下一周期治療。通常可進(jìn)行2～4個周
期。臨床推薦在患者耐受的情況下可適當(dāng)延長使用
時間。
注意事項(xiàng)
或病史者,包括:有記錄的充血性心力衰竭病史、
高危性不能控制的心律失常、需藥物治療的心絞
以及頑固性高血壓患者慎用。臨床使用過程中應(yīng)
定期進(jìn)行心電圖檢測,出現(xiàn)心臟不良反應(yīng)者應(yīng)進(jìn)
行心電監(jiān)護(hù)。
【藥物相互作用】
未系統(tǒng)研究過本品與其它藥物的相互作用。在臨床使用時，
應(yīng)注意勿與可能影響本品酸堿度的其它藥物或溶液混合使用。
[臨床評價] 2003年4月-2004年6月,由中
國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院牽頭,組織全國24所大型綜
合醫(yī)院及專科醫(yī)院對本品進(jìn)行了隨機(jī)、雙盲、安慰劑
平行對照多中心臨床試驗(yàn),以驗(yàn)證本品聯(lián)合長春瑞
濱和順鉑(NP方案)在晚期非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)
中的作用。入選病例為經(jīng)病理學(xué)和/或細(xì)胞學(xué)證實(shí)
為Ⅲ/Ⅳ期的NSCLC初治或復(fù)治患者,共493例,可
評價者486例。結(jié)果試驗(yàn)組和對照組總有效率
(RR)分別為3514%和1915%(P=01000 3),總臨
床受益率(CBP)為7313%和6410%,總的中位腫瘤
進(jìn)展時間(TTP)分別為613個月和316個月(P=
0
1000 0)。對初治患者,2組RR分別為40%和
23
19%(P=01003),CBP分別為7615%和6515%
(P=01023),中位TTP分別為616個月和317個月
(P=01000 0);對復(fù)治患者,2組RR分別為2319%
和815%(P=01034),CBP分別為6512%和6117%
(P=0168),中位TTP分別為517個月和312個月
(P=01000 2)。試驗(yàn)組的臨床癥狀緩解率較對照組
略高,但無統(tǒng)計學(xué)差異(P>0105);治療后試驗(yàn)組
QOL評分與對照組比較有明顯提高(P=01015 5)。
在493例可評價不良反應(yīng)的患者中,共有5例發(fā)生
嚴(yán)重不良反應(yīng)死亡,其中試驗(yàn)組3例(3/326,
0
起的嚴(yán)重感染;對照組有2例(2/167,01012%),死
亡原因?yàn)閲?yán)重感染和呼吸功能衰竭,2組的死亡率
無統(tǒng)計學(xué)差異(P=1100),與治療相關(guān)的其他不良
反應(yīng)(包括下肢水腫、皮疹、心絞痛、心律失常、心電
圖異常)發(fā)生率2組分別為5183%和4119%,無統(tǒng)
計學(xué)差異(P=0153)。發(fā)生率大于10%的不良反應(yīng)
主要包括中性粒細(xì)胞減少、貧血、血小板減少、惡心、
嘔吐、便秘、脫發(fā)、疲乏、疼痛,無統(tǒng)計學(xué)差異。
[規(guī)格與包裝] 注射劑:15 mg/3 mL/支
(214×105 U/支)
[貯藏條件] 于2～8℃避光保存和運(yùn)輸。有
效期暫定8個月。
[生產(chǎn)企業(yè)] 煙臺麥得津生物工程股份有限
公司
[批準(zhǔn)文號] 國藥準(zhǔn)字S20050088
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