小兒自身免疫性溶血性貧血伴血小板減少綜合征
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自身免疫性溶血性貧血(autoimmune hemolytic anemia，AIHA)是一組由于機體免疫功能紊亂，產生針對自身紅細胞的抗體和(或)補體，而使自身紅細胞破壞產生的溶血，吸附于紅細胞表面，導致紅細胞破壞加速而引起的一種溶血性貧血。有些患者病程中發生血小板減少，伴抗血小板抗體(PAIg)增高，稱為Evans綜合征，又稱Fisher-Evans綜合征、原發性血小板減少性紫癜伴獲得性溶血性貧血。當人的免疫監視功能異常和紅細胞的抗原性發生變化或外來感染如支原體與紅細胞有相同的抗原性時，則會產生自身抗體。本病在小兒時期并不少見，其發病數約占全部溶血性貧血的1/4左右。77%發生于10歲以下小兒，男性略多于女性。
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小兒自身免疫性溶血性貧血伴血小板減少綜合征的病因
(一)發病原因
本病征可能系抗體形成器官由于某些因素(如淋巴組織的感染或惡性病變、遺傳基因的突變以及胸腺疾患等)，對自體紅細胞失去識別能力，從而產生異常的免疫抗體。自身免疫抗體形成后吸附于紅細胞表面，使紅細胞破壞溶血，在溶血的過程中，同時也產生了抗血小板自身抗體，血小板被破壞而減少，所以患者兼有溶血性貧血和出血性傾向的表現。發病前常有服藥史、細菌或病毒感染史，有時可繼發于膠原性疾病。臨床上根據發病原因把自身免疫性溶血性貧血分為原發性和繼發性兩類。原發性自身免疫性溶血性貧血原因不明確，占60%左右;繼發性者伴發于淋巴系統惡性腫瘤及與免疫有關的疾病，如淋巴瘤、慢性淋巴細胞性白血病、多發性骨髓瘤等及系統性紅斑狼瘡、類風濕性關節炎、某些細菌病毒感染等，約占40%左右。
根據抗體作用的最適溫度，本病分為兩類：
(一) 溫抗體型：由溫抗體IgG引起，作用最適溫度37℃，可發生于任何年齡，20%~30%病例原因未明稱原發性，其余為繼發性，常繼發于淋巴細胞惡性增生性疾病、風濕病、某些感染和慢性炎癥及卵巢瘤等，抗人球蛋白試驗陽性和皮質激素治療有效有助診斷。除積極治療原發病外，主要是用皮質激素、免疫抑制劑和切脾治療。
(二) 冷抗體型：又分為兩種：(1) 冷凝集素綜合征和陣發性冷性血紅蛋白尿。冷凝集素綜合征由冷抗體IgM引起，因在低溫最適是0~5℃時能直接凝集紅細胞并產生雷諾氏現象而得名，除原發性者外，可繼發于感染如支原體肺炎或淋巴細胞惡性增生性疾病等，冷凝集素試驗效價增高有診斷價值，除治療原發病外，可用免疫抑制劑，嚴重者可輸洗滌紅細胞和血漿置換。(2) 陣發性冷性血紅蛋白尿很罕見。
(二)發病機制
ITP的血小板減少是因外周破壞增加所致，51Cr(51鉻)標記的患者血小板壽期測定，顯示其生活期縮短至1～4h，甚者短至數分鐘。目前認為血小板的這種生活期縮短是與循環中存在特異的相關抗體?？贵w來源途徑有：
1.急性病毒感染后，病毒、藥物等使紅細胞膜抗原變性，刺激機體形成相應自身交叉抗體。
2.抗血小板某種抗原成分的抗體 最近的研究認為血小板糖蛋白(platelet glycoprotein，GP)Ⅱb/Ⅲa GP I b/Ⅸ、GPV是這些抗體的主要靶抗原。
3.血小板相關抗體，主要為IgG(platelet-associated IgG，PAIgG)。PAIgG在ITP中多明顯升高，且其水平與血小板破壞率成比例。關于PAIgG的來源目前并不十分清楚，分子量分析表明一種組分是真正的抗血小板抗體;另一種組分相當于IgG的免疫復合物，可能為非特異性吸附于血小板膜上的血漿蛋白。為什么PAIg水平及其變化并不總是與ITP相關，這種非特異性吸附是一種可能的解釋。由于上述抗體對血小板的損傷或結合，最終導致被單核巨噬細胞所清除。破壞場所有脾、肝和骨髓，主要是脾臟。有研究表明，ITP患者中白細胞抗原(human leucocyte antigen，HLA)B8和B12表型較高，亦即有此表型的人發病的危險度較大。
4. 某些微生物刺激機體所產生的抗體，可與紅細胞膜抗原發生交叉反應。
5. 機體免疫調節功能紊亂，將紅細胞膜抗原識別為非己抗原而產生抗體。
小兒自身免疫性溶血性貧血伴血小板減少綜合征的癥狀
(一)癥狀表現
1.一般癥狀： 有溶血性疾病的一般癥狀，發作時出現突然寒戰、高熱、嘔吐、腹痛等，貧血和黃疸加重，脾臟腫大，嚴重者可出現出血性尿毒癥綜合征，發生大量血紅蛋白尿和腎功能衰竭而死亡。
2.臨床癥狀：①起病急驟的有寒戰、高熱、腰背痛、醬油樣尿。②多數表現為漸起貧血。③黃疸、肝脾腫大。④繼發者常有原發疾病的表現。⑤冷抗體型在冷環境下手足發紺、麻木疼痛，溫暖后上述癥狀消失。⑥血小板減少 則出現紫癜、瘀斑和鼻出血、齒齦出血、消化道出血傾向。
(二) 診斷依據
近4月內無輸血或特殊藥物服用史，如直接抗人球蛋白試驗陽性，結合臨床表現及實驗室檢查，可診斷為溫抗體型自免溶貧。2.如抗人球蛋白試驗陰性，但臨床表現較符合，腎上腺皮質激素或切脾術有效，除外其他溶血性貧血，可診斷為抗人球蛋白試驗陰性的自身免疫性溶血性貧血。
(三)分類
1.溫抗體型
1)急性型： 患者多為嬰幼兒，發病年齡高峰約為3歲，以男性占多數。發病前1~2周常有急性感染病史。起病急驟，伴有發熱、寒顫、進行性貧血、黃疸、脾腫大，常發生血紅蛋白尿。少數患者合并血小板減少，皮膚、黏膜出血。通常為急性病毒感染，如上呼吸道感染、風疹、麻疹、水痘、腮腺炎、傳染性單核細胞增多癥等，細菌感染如百日咳等也可誘發，偶有接種麻疹活疫苗或皮內注射結核菌素后發病的。患者發病急驟，以自發性的皮膚、黏膜出血為突出表現。皮膚可見大小不等的瘀點、瘀斑，全身散在分布，常見于下肢前面及骨骼隆起部皮膚，重者偶見皮下血腫。黏膜出血輕者可見結膜、頰黏膜、軟腭黏膜的瘀點，重者表現為鼻出血、牙齦出血、胃腸道出血，甚至血尿;青春期女孩可有月經過多。器官內出血如視網膜出血、中耳出血均少見，罕見的顱內出血當視為一種嚴重的并發癥，常預后不良，深部肌肉血腫或關節腔出血偶或見之。臨床經過呈自限性，起病1~2周后溶血可自行停止，3個月內完全康復者占50%。對腎上腺皮質激素治療的療效較好。預后一般良好，但合并血小板減少者，可因出血而死亡。
2) 亞急性型：患者多為9歲以下小兒，以繼發性者占多數。發病前1~2周常有流感或菌苗注射史。起病緩慢，主要癥狀為貧血、黃疸和肝脾腫大，少數患者因合并血小板減少而有出血傾向。在病程中常反復發作，使癥狀加劇。病程一般約2年，有的患者經過治療后獲得痊愈，有的病情遷延，轉為慢性型。合并血小板減少者可因出血而死亡。
3)慢性型：患者絕大多數為學齡兒童。以原發性者占多數，起病緩慢，病程呈進行性或間歇發作溶血，反復感染可加重溶血。主要癥狀為貧血、黃疸、肝脾腫大，常伴有血紅蛋白尿。病程呈進行性或間歇發作溶血，反復感染可加重溶血。皮膚瘀點、瘀斑以四肢遠端多見，輕者僅見于皮膚抓痕部位。黏膜出血可輕可重，以鼻出血、牙齦出血及月經過多常見，口腔黏膜次之，胃腸道出血及血尿十分稀少。這些癥狀常反復發作。原發性者的病程可長達10~20年;繼發性者的預后視原發病而定，合并血小板減少者預后大多嚴重。
2.冷抗體型
1) 冷凝集素?。杭毙曰颊叨酁?歲以下小兒，常繼發于支原體肺炎、傳染性單核細胞增多癥、巨細胞病毒感染等，勾端螺旋體病和水痘也可發生。起病急驟，主要表現為肢端發紺和雷諾征，伴程度不等的貧血和黃疸。臨床經過呈自限性。原發病痊愈時，本病亦隨之痊愈。慢性型患者主要見于50歲以上的老年人，大多為原發性，亦可繼發于紅斑性狼瘡和慢性淋巴結炎，病情經過緩慢，常反復發作，預后嚴重。
2) 陣發性冷性血紅蛋白尿癥(paroxysmal cold hemoglobinuria，PCH)：在我國不少見，1歲以后小兒均可發病，多繼發于先天性梅毒、麻疹、腮腺炎、水痘等疾病，少數為原發性。病兒受冷后發病，大多起病急驟，突然出現急性血管內溶血，表現為發熱、寒顫、腹痛、腰背痛、貧血和血紅蛋白尿。偶伴雷諾征。大多持續數小時即緩解，若再受冷，可復發。
根據臨床表現及實驗室檢查的特點可予以診斷。
小兒自身免疫性溶血性貧血伴血小板減少綜合征的診斷
小兒自身免疫性溶血性貧血伴血小板減少綜合征的檢查化驗
(一)實驗室檢查：
1.周圍血象：顯示紅細胞減少、血小板減少、血塊回縮不佳、網織細胞增多、血紅蛋白降低、黃疸指數升高、血清間接膽紅素增加。溶血危象時骨髓象呈再生障礙表現，有時可見類巨幼紅細胞改變。陣發性冷性血紅蛋白尿血漿中結合珠蛋白消失，血紅素減少，出現高鐵血紅蛋白和游離血紅蛋白。
3. 血清膽紅素：增高
4. 尿：溶血嚴重者尿中可出現血紅蛋白尿或含鐵血黃素顆粒，尿膽原增多，溶血反復發作者可有含鐵血黃素尿。
5. 血常規：一般就診時血紅蛋白已有中重度減低，MCV多正?；蜉p度增高。網織紅細胞增高，但溶血緩慢或件惡性病、感染的病例可不增高。溶血危象時網織紅細胞極度減少。血片中可有紅細胞形態的改變，如多量的球形紅細胞及數量不等的幼紅細胞及少量線粒幼細胞。
(二)其他檢查：
1.抗人球蛋白試驗：陽性，其是診斷自身免疫性溶血性貧血(AIHA)的重要依據。試驗陽性結果主要見于下列幾種情況：
①自身免疫性貧血：(IgG)型引起的溶血性貧血，本試驗直接反應常呈強陽性，間接反應大多陰性，但亦可陽性。
②藥物誘發的免疫性溶血性貧血：
A、α-甲基多巴型：直接及間接反應均陽性。
B、青霉素型：直接反應陽性，間接反應陰性，以上二型如以正常紅細胞先與有關藥物于37℃培育后再加病人血清、間接反應均為陽性。
C、福阿亭型：(奎寧等藥物)抗體通常為IgM，偶有IgG型者，直接反應為陽性，間接反應陰性，但如用IgG抗血清做試劑則結果大部分均為陰性，但如培育時加入新鮮正常人血清(供應補體)則結果為陽性。
③冷凝集素綜合征直接反應陽性，間接反應陰性(試驗需在37℃下進行)由于本病紅細胞膜附著的是補體C4和C3而不是IgG或IgM，如果用抗IgG或抗IgM抗血清做試驗時，則結果陰性，如以抗補體的抗血清做試驗則直接反應陽性。
④新生兒同種免疫溶血病，因Rh血型不合所致溶血病，直接及間接反應均強陽性，持續數周、換血輸血后數天內可變為陰性，由于“ABO”血型不合引起的溶血病，結果常為陰性或弱陽性。
⑤紅細胞血型不合引起的輸血反應，ABO或Rh血型不合輸血，供者的紅細胞被受者的血型抗體致敏，在供者被致敏的紅細胞完全破壞以前，直接反應陽性，Rh陰性者如過去不曾接受過Rh陽性者的血或曾妊娠胎兒為Rh陽性者，間接反應陽性，如無上述接觸，第一次輸血后(Rh陽性的血)，數天之內間接反應也會變為陽性。
⑥其它在傳染性單核細胞增多癥、SLE、惡性淋巴瘤、慢性淋巴細胞白血病、癌腫、鉛中毒、結節性動脈周圍炎、EVan氏綜合征等，病人直接反應亦可陽性，陣發性寒冷性血紅蛋白尿癥患者中，急性發作后用抗補體血清做試驗直接反應常為陽性。
2.束臂試驗 ：陽性，毛細血管壁的結構和功能、血小板數量和質量存在缺陷，或體內維生素C及P缺乏，或血管受到理化、微生物因素損害時，毛細血管壁的完整性將受到破壞，其脆性和通透性增加，新出血點增加。
4.胸片 ：注意心肺情況，有無肺部感染
小兒自身免疫性溶血性貧血伴血小板減少綜合征的鑒別診斷
臨床上血栓性血小板減少性紫癜和溶血性尿毒綜合征兩種疾病時，也可出現溶血和血小板減少的癥狀，須加以鑒別，此兩種疾病發生溶血的機理均為微血管障礙機械損傷紅細胞所致，血片中可見較多的破碎紅細胞，同時抗人球蛋白試驗陰性;血栓性血小板減少性紫癜時神經系統癥狀明顯，而溶血性尿毒綜合征以急性腎功能損害為特點，均與Evans綜合征不同。
1.自身免疫性溶血性貧血與血栓性血小板減少性紫癜相鑒別：出現溶血和血小板減少的癥狀，須加以鑒別，此疾病發生溶血的機理為微血管障礙機械損傷紅細胞所致，血片中可見較多的破碎紅細胞，同時抗人球蛋白試驗陰性，神經系統癥狀明顯，與Evans綜合征不同。
2.自身免疫性溶血性貧血與溶血性尿毒綜合征相鑒別：也可出現溶血和血小板減少的癥狀，須加以鑒別，此疾病發生溶血的機理為微血管障礙機械損傷紅細胞所致，血片中可見較多的破碎紅細胞，同時抗人球蛋白試驗陰性，溶血性尿毒綜合征以急性腎功能損害為特點，與Evans綜合征不同。
3.溫抗體型自身免疫性溶血性貧血與球形紅細胞增多癥的鑒別：溫抗體型自身免疫性溶血性貧血部分病例外周血球形紅細胞增多，但球形紅細胞增多癥除球形紅細胞增多外，還有家族遺傳傾向，Coomb'S試驗陰性等特征。
4.陣發性冷性血紅蛋白尿(PNH)
(l)與陣發性睡眠性血紅蛋白尿(PNH)的鑒別：陣發性冷性血紅蛋白尿是在遇冷后急性發作的溶血性疾病，血紅蛋白尿一般持續幾小時，Hams試驗、糖水試驗、蛇毒因子、Rous試驗均陰性。絕大多數患者有不同程度的貧血，只有很少數血紅蛋白正常。網織紅細胞常增高，但往往不像其他溶血病那樣明顯。骨髓大都增生活躍或明顯活躍，紅系增生旺盛，極個別患者有某種程度的病態造血。
(2)與冷凝集素病的鑒別：其主要表現為血管內血液冷凝產生的“手足發紺癥”。典型的病史是患者在冬季長時間滯留于室外冷空氣中后，其暴露部位如鼻尖、耳輪、面頰、口唇及指趾部皮膚出現發紺以至灰白，可有麻木感、刺痛，觸、痛覺和溫度覺減退或消失。但暖后皮膚至灰白轉發紺而變紅恢復。兩者發作均與寒冷有關，同屬寒冷性免疫性溶血性貧血。但冷凝集素病癥狀以耳郭、鼻尖、手指發紺為主，可有貧血與黃疸，冷凝集素試驗陽性;陣發性冷性血紅蛋白尿則表現為寒戰高熱，乏力，腰背痛，隨后出現血紅蛋白尿，冷熱溶血試驗陽性。
(3)與行軍性血紅蛋白尿的鑒別：兩者均有血紅蛋白尿，但陣發性冷性血紅蛋白尿是在寒冷情況下發生，行軍性血紅蛋白尿發生前常有長途行車或跑步史，突然排出紅褐色尿，6～12h后，尿色基本正常。
6.遺傳性球形紅細胞增多癥：有家族史;外周血小球形紅細胞>10%;紅細胞滲透脆性試驗陽性;自溶試驗：溶血>5%。起病年齡和病情輕重差異很大，從無癥狀到危及生命的貧血。貧血、黃疸和肝脾腫大是HS最常見的臨床表現，三者或同時存在，或單獨發生。
7.陣發性睡眠性血紅蛋白尿癥：酸溶血試驗、蛇毒因子溶血試驗陽性，尿含鐵血黃素試驗陽性。
8.葡萄糖-6-磷酸脫氫酶缺乏癥：高鐵血紅蛋白還原試驗陽性;熒光斑點試驗、硝基四氮唑籃紙片法：G6PD活性減低。
小兒自身免疫性溶血性貧血伴血小板減少綜合征的并發癥
并發貧血和黃疸、脾臟腫大，并發血紅蛋白尿、尿毒癥、腎功能衰竭，并發消化道出血。
腎功能衰竭 腎功能失代償期(氮質血癥期)再世患者有乏力食欲不振和貧血。
尿毒癥 尿毒癥早期，患者往往有頭昏、頭痛、乏力、理解力及記憶力減退等癥狀。隨著病情的加重可出現煩躁不安、肌肉顫動、抽搐;最后可發展到表情淡漠、嗜睡和昏迷。
個別合并免疫性血小板減少而伴有出血癥狀。由梅毒或病毒感染所致者有寒顫、高熱、貧血、黃疸、血紅蛋白尿等急性溶血表現，嚴重可危及生命，冷溶血試驗陽性。
小兒自身免疫性溶血性貧血伴血小板減少綜合征的預防和治療方法
1.做好各種預防接種工作。
2.積極防治各種感染性疾病。
3.多鍛煉，增強體質。
4.合理膳食，營養均衡等。
小兒自身免疫性溶血性貧血伴血小板減少綜合征的西醫治療
(一)治療
本病征在治療方面與慢性型血小板減少性紫癜基本相似，腎上腺皮質激素能獲得較好療效，宜足量長期使用，無效病例可行脾切除術。若經過皮質激素及切脾治療均失敗者，亦可應用硫唑嘌呤、環磷酰胺、長春新堿等免疫抑制治療。在嚴重溶血時可輸新鮮血液，保證尿液堿化，防止腎功能衰竭。
根據具體病因采取治療可分為以下兩種：
1.冷抗體型自身免疫性溶血性貧血，應尋找潛在疾病,治療原發病,避免寒冷刺激,注意保暖。對保暖及支持治療無效病人可應用，苯丁酸氮芥：2-4mg/d，療程3-6個月;或環磷酰胺：100-150mg/d，療程>3個月。
2.溫抗體型自身免疫溶血性貧血，病因明確者，應積極治療原發病。
(1)手術治療 脾切除手術，應用大劑量糖皮質激素治療后2周溶血和貧血無改善;或每日需較大劑量強的松(>15mg)以維持血液學的改善;或不能耐受強的松、免疫抑制劑治療，或有禁忌證者應考慮脾切除治療。脾切除前最好做51Cr紅細胞壽命和扣留試驗，判斷切脾療效。
(2)藥物治療
①免疫抑制劑：
a對糖皮質激素及脾切除治療不能達緩解;有脾切除禁忌證;
b每日需較大劑量強的松(>15mg)維持血液學改善者。應用硫唑嘌呤：50-200mg/d;
c環磷酰胺：50-150mg/d。血液學緩解后，先減少糖皮質激素劑量，后減少免疫抑制劑至維持劑量，維持治療3-6個月，用藥期間注意觀察骨髓抑制等副作用。
②糖皮質激素：氫化可的松：400-600mg/d，靜脈輸注，3-5d后改用強的松：1mg/kg.d，口服，7-10d內病情改善，血紅蛋白接近正常時，每周漸減強的松用量10-15mg，直至強的松20mg/d，定期查血紅蛋白及網織紅細胞計數2-3周，若穩定每周減強的松2.5mg，至5-10mg/d，或隔日應用強的松10-20mg維持治療6個月。
③大劑量靜脈注射丙種球蛋白：0.4-1.0g/kg，連用5d，對小部分IgG介導的免疫性溶血性貧血有一定療效，但療效短暫。
⑤輸血:溶血危象或貧血嚴重的病人可適量輸全血或洗滌紅細胞。
(二)預后本病征預后取決于治療效果和發作情況，也有較長時期不發作處于穩定狀態者。
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