小兒脊髓性肌萎縮
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脊髓性肌萎縮(spinal muscular atrophy，SMA)即進行性脊髓性肌萎縮癥(progressive spinal muscular atrophy)、脊肌萎縮癥，是一類由脊髓前角運動神經元和腦干運動神經核變性導致肌無力、肌萎縮的疾病。屬常染色體隱性遺傳病，臨床并不少見。根據發病年齡和肌無力嚴重程度臨床分為SMA-Ⅰ型、SMA-Ⅱ型、SMA-Ⅲ型三型，即嬰兒型、少年型及中間型。共同特點是脊髓前角細胞變性，臨床表現為進行性、對稱性，肢體近端為主的廣泛性弛緩性麻痹與肌萎縮。智力發育及感覺均正常。各型區別是根據起病年齡，病情進展速度，肌無力程度及存活時間長短而定。至今SMA尚無特異的有效治療，主要治療措施為預防或治療各種嚴重肌無力產生的并發癥，如肺炎、營養不良、骨骼畸形、行動障礙和精神社會性問題等。以下重點敘述嬰兒型脊髓性肌萎縮。
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小兒脊髓性肌萎縮的病因
(一)發病原因
病因尚未明確。根據家系分析，大多數學者認為是常染色體隱性遺傳，小部分為基因突變引起，是否有生化的缺陷尚不清楚。本病3型都是常染色體5q12-14等位置基因異常。男女均可患病，一般男性多于女性，患兒的同胞中常見此病。由于存在基因缺陷，胚胎早期脊髓前角細胞正常，凋亡過程病理性延續，使患者生后運動神經元不斷變性壞死。
(二)發病機制
1.發病機制 1990年Gillian等報道SMA基因位點在染色體5q11.2-11.3。1994年Meli等發現嚴重型SMA(Werdnig-Hoffmann型)患者在5q11.2-11.3發生較大的基因突變，而輕型患者(Kugelberg-Welander型)則無基因突變或突變較輕。
目前發現的與SMA相關的基因有2種，即神經元凋亡抑制蛋白基因(neuronal apoptosis inhibitory protein，NAIP)和運動神經元存活基因(survival motoneuron，SMN)。NAIP基因定位于5q13區，67%的SMA患者發生此基因突變，相比之下正常人群中突變率僅2%。SMN基因也定位于5q13區，約98%以上的SMA患者發生此基因突變。5q13區存在2個SMN等位基因：SMN1和SMN2，只有SMN1基因的純合缺失才會導致SMA，而SMN2基因的純合缺失則出現在5%的正常人群中。96%的SMA患者提示有SMN1基因突變，而4%并非與5q13連鎖。5q13連鎖的SMA患者中，96.4%顯示SMN1外顯子7和8或者外顯子7出現純合缺失。SMN基因有多種拷貝［SMNt(telomeric)、SMNc(centromeric)］，以及不同外顯子缺失的遺傳異質性，給SMA的研究帶來了巨大的挑戰。有關SMN基因拷貝數與臨床癥狀的嚴重程度的相關性尚在觀察中。正常人的每個SMNt和SMNc都有2個等位基因，SMNt的2個等位基因的突變可能與疾病有關，而SMNc的突變與疾病很少或沒有關聯。目前研究表明在部分SMA-Ⅱ型和SMA-Ⅲ型患者中SMNt轉化為SMNc，意味著隨著SMNc拷貝數增加臨床癥狀的嚴重程度降低。
已知SMN基因的產物能與RNA結合蛋白相互作用，但其確切功能尚未闡明。與正常人群相比反應產物在SMA-I型患者的神經元中缺失，而在SMA-Ⅱ型和SMA-Ⅲ型中減少。如果這些研究被進一步證實將為了解SMA的發病機制邁出重要一步。正是由于基因的突變、轉化引起脊髓前角運動神經元和腦干運動神經核變性，最終導致肌無力、肌萎縮。
2.病理改變 各型SMA有不同的病理特點：
(1)SMA-Ⅰ型：肌肉病理特征是存在著大組分布的圓形萎縮肌纖維，常累及整個肌束;亦見肥大纖維散在分布于萎縮纖維之中。兩型纖維均可受累，并呈不完全同型肌群化。萎縮肌纖維與那些未成熟纖維以及發育障礙呈胚胎期肌纖維的外觀相似，有作者稱此為胚胎型或嬰兒型肌纖維。
(2)SMA-Ⅱ型：肌肉病理形態改變類似SMA-Ⅰ型，但大組萎縮肌纖維不常見，而同型肌群化現象則更為突出。一些年齡稍大，進入相對穩定期的患兒，可出現繼發性肌性損害改變，包括中央核增多、肌纖維撕裂等現象。
(3)SMA-Ⅲ型：本型在肌肉病理上可有多種表現。某些病例僅顯示輕微變化，如小組同型肌群化，少量萎縮肌纖維等;其形態大致正常。多數嚴重病例，肌肉活體組織檢查表現與病期相關。兒童早期，以萎縮小纖維為主，可見同型肌群化。病程后期，以同型肌群化為主要特征，合并成組或成束小點狀萎縮肌纖維。本型肌纖維肥大改變十分突出，直徑可達100～150μm，常合并繼發性肌原損害，包括纖維撕裂、中央核改變、NADH染色見蛾噬樣及指紋狀纖維、少量壞死和再生纖維、巨噬細胞浸潤以及間質脂肪結締組織增生等。
小兒脊髓性肌萎縮的癥狀
1.嬰兒脊髓性肌萎縮 也稱為SMA-I型或Werdnig-Hoffmann病。本型為3型中最為嚴重，據國外報道，發病率為1/2萬活產兒。約1/3病例在宮內發病，胎動變弱，半數在出生時或出生后的最初幾個月即可發病，且幾乎均在5個月內發病。罕見能存活1年，這些患兒在胎兒期已有癥狀，胎動減少，出生后即有明顯四肢無力，喂養困難及呼吸困難。臨床特征表現：
(1)對稱性肌無力：首先雙下肢受累，迅速進展，主動運動減少，近端肌肉受累最重，不能獨坐，最終發展手足尚有輕微活動。
(2)肌肉弛緩，張力極低：患兒臥位時兩下肢呈蛙腿體位，髖外展，膝屈曲的特殊體位。腱反射減低或消失。
(3)肌肉萎縮：可累及四肢、頸、軀干及胸部肌肉，由于嬰兒皮下脂肪多，故肌萎縮不易發現。
(4)肋間肌麻痹：輕癥者，可有明顯的代償性腹式呼吸，重癥者除有嚴重呼吸困難外，吸氣時可見胸骨上凹陷，即胸式矛盾呼吸，膈肌運動始終正常。
(5)運動腦神經受損：以舌下神經受累最常見，表現舌肌萎縮及震顫。
(6)預后不良，平均壽命為18個月，多在2歲以內死亡。
2.少年型SMA 也稱為SMA-Ⅱ型、中間型SMA或慢性SMA，發病較Ⅰ型稍遲，多于1歲內起病，進展緩慢。患兒在6～8個月時生長發育正常，多數病例表現以近端為主的嚴重肌無力，下肢重于上肢;多發性微小肌陣攣是主要表現;呼吸肌、吞咽肌不受累，面肌不受累，括約肌功能正常。本型具有相對良性的病程。生存期超過4年，可存活至青春期以后。
3.少年型脊髓性肌萎縮 又稱SMA-Ⅲ型，也稱為Kugelberg-Welander病、Wohlfart-Kugelberg-Welander綜合征或輕度SMA。是SMA中表現最輕的一類。本病在兒童晚期或青春期出現癥狀，開始為步態異常，下肢近端肌肉無力。緩慢進展。漸累及下肢遠端和上雙肢。可存活至成人期。表現為神經元性近端肌萎縮，容易和肢帶型肌營養不良相混淆。患兒常有磷酸肌酸激酶增高。能行走的SMA-Ⅲ型患兒可出現蹣跚步態，腰椎前突，腹部凸起，腱反射可有可無。維持獨立行走的時間與肌無力的發病年齡密切相關，2歲前發病者將在15歲左右不能行走，2歲后發病者可一直保持行走能力至50歲左右。大量的前瞻性臨床研究表明，SMA-Ⅱ型和Ⅲ型在數年內肌無力癥狀進展緩慢或沒有進展。
另外，不典型SMA進行性延髓麻痹(Fazio-Londe病)，患者腦干運動核進行性受損，數量逐漸減少，引起進行性延髓麻痹，但不伴或很少伴有脊髓前角運動神經元受損現象。本病常于生后最初幾年發病，表現為明顯的面肌無力及其他腦神經運動神經核受累癥狀，通常在第Ⅴ對腦神經以下的神經核，眼外肌一般不受累。
最近，分子生物學研究證實至少有部分SMA患者可伴有關節屈曲。Bingham等在2名死于呼吸衰竭和關節屈曲的嬰兒中，發現有SMN基因缺失，而另外2名無關節攣縮的嬰兒無SMN基因缺失。這些發現提示伴有關節彎曲和肌無力或肌張力低下的患兒都應進行SMN基因突變的檢測。
一般有上述典型臨床癥狀和家族史者，診斷并不困難，以下將SMA-Ⅰ型診斷標準敘述如下(Cobben，1993)：
1.對稱性進行性近端肢體和軀干肌無力，肌萎縮，不累及面肌及眼外肌，無反射亢進，感覺缺失及智力障礙。
2.家族史符合常染色體隱性遺傳方式。
具備以上條件1～4或1，3，4，5均可確診本病。
小兒脊髓性肌萎縮的診斷
小兒脊髓性肌萎縮的檢查化驗
1.基因診斷 自從SMN基因發現以來，SMA的診斷流程發生了改變，可通過血DNA分析檢測SMN基因突變，從而診斷疾病。一旦發現SMN基因突變，則不需要再做其他檢查，即可確診為SMA。應用PCR限制性內切酶方法，進行SMN基因外顯子7、8的缺失檢測，可快速診斷兒童型SMA。此外PCR-SSCP分析、單體型連鎖分析法也是診斷SMA的有效方法，三者聯合使用可相互驗證，互為補充，提高產前基因診斷的準確率。有學者應用PCR和PCR內切酶法檢測SMA患者基因缺失情況，結果顯示SMA-Ⅰ型和Ⅱ型可通過SMN基因第7、8外顯子的檢測進行確診，方法簡便可靠。Ⅲ型患者SMN基因缺失率低，通過檢測SMN基因7、8外顯子進行基因診斷時需謹慎。NAIP基因在SMA發病中的作用尚不清楚，有待進一步研究。 如果無SMN基因缺失，需作下列一些傳統的檢查方法以明確診斷。檢查方法有血清肌酸磷酸激酶(CK)測定;電生理檢查包括神經傳導速度(NCV)和肌電圖(EMG)的檢測及肌肉活體組織檢查。
2.血清CPK SMA-Ⅰ型正常，Ⅱ型偶見增高。Ⅲ型常增高，同工酶變化以MM為主，隨著肌損害的發展而增加，至晚期肌肉萎縮時，CK才開始下降，這與肌營養不良不同，后者于嬰幼兒期即達到高峰，以后漸降。
3.肌肉活體組織檢查 肌肉活體組織檢查對確診SMA具有重要意義，其病理表現特征是具有失神經和神經再支配現象。各型SMA有不同的肌肉病理特點，病程早期有同型肌群化，晚期可有肌纖維壞死。
肌電圖所見纖顫電位在本病出現率極高，甚達95%～100%。輕收縮時，運動單位的電位時限延長，波幅增高，重收縮時運動單位數量減少，神經傳導速度正常，提示神經源性受損。電生理(NCV和EMG)檢查可反映SMA的嚴重程度和進展程度，但各型EMG改變相似，包括纖顫電位、復合運動單位動做電位(MVAPS)波幅時限增加，以及干擾相減少。纖顫電位及正銳波在各型SMA均可出現，但SMA-Ⅰ型更明顯。隨意運動時，各型SMA均見干擾相減少，尤其是Ⅰ型SMA僅呈單相。在較晚期Ⅲ型SMA可見類似于肌源性損害的低波幅多相電位。
電生理檢查NCV示運動傳導速度可減慢，在Ⅰ型減慢，而其他類型正常;感覺傳導速度正常。檢測嬰兒運動NCV有一定難度，這是因為嬰兒的肢體較小且刺激點和記錄電極的距離較短，檢測結果常常是正常傳導速度，或有時比預期的傳導速度還快。
小兒脊髓性肌萎縮的鑒別診斷
脊肌萎縮癥應與其他以肌張力低下和運動發育遲緩為主的疾病相鑒別。需與先天性肌弛緩、進行性營養不良、進行性神經性肌萎縮等進行鑒別診斷。
1.與肌營養不良鑒別 脊肌萎縮癥有肌萎縮等異常表現，肌營養不良腓腸肌有假性肥大表現加上實驗室檢查結果易于鑒別。
2.與肌弛緩型腦性癱瘓鑒別 肌弛緩型腦性癱瘓應與嬰兒型SMA相鑒別，兩者均表現肌張力低下，但前者腱反射存在，常伴智力低下。后者腱反射消失，智力正常，肌電圖提示神經源性受損。
3.其他 此外，本病應與慢性炎癥脫髓鞘多神經病(CIDP)，先天性肌病，線粒體肌病等鑒別。除各自疾病臨床特征外，肌電圖及肌活檢結果是重要診斷依據。
小兒脊髓性肌萎縮的并發癥
喂養困難及呼吸困難，肌萎縮，步態異常，手足變形，由于肋間肌無力,引起胸廓凹陷、胸廓不對稱畸形及橈骨頭脫位，脊椎變形、關節屈曲，致運動功能的喪失;容易發生誤吸，發生重癥肺炎并發癥，危及生命;可發生精神社會性問題;造成營養不良;或最終死于呼吸肌麻痹或全身衰竭。
小兒脊髓性肌萎縮的預防和治療方法
SMA產前診斷是隨著SMA基因研究的深入而開展。國內已有報道采用孕婦絨毛(孕期6～10周)預測胎兒患病。該法優點是在沒有取得先證者標本的家系中，也可以進行產前診斷。必要時應終止妊娠。
小兒脊髓性肌萎縮的西醫治療
(一)治療
本病無特效治療，主要為對癥支持療法。服用維生素B族，心理治療尤為重要。適度運動除能保護關節的活動度和防止攣縮以外，還可增加殘存運動單位的功能。理療亦能使部分患兒減輕關節攣縮的痛苦。對于晚期患兒應加強護理。治療措施主要是預防或治療SMA的各種并發癥，預防肺部感染及褥瘡、營養不良、骨骼畸形、行動障礙和精神社會性問題。如伴有呼吸功能不全，需用人工呼吸器，保證氣道通暢，改善呼吸功能。
由于肋間肌和膈肌的肌無力，引起通氣不足以及咳嗽微弱;長期臥床可造成墜積;誤吸也可造成肺炎。預防肺炎的有效措施有輔助咳嗽、胸部叩擊治療及間歇正壓通氣。即使在沒有急性呼吸道感染的情況下，患者也需保持良好的肺部通氣狀態，預防發生進行性肺不張。一旦有效肺活量(FVC)下降，即使肢體或軀干的肌力無明顯改變，發生肺炎的危險性也會增高。除急性感染患者，氧療一般不適用，因為限制性肺病患者在出現低氧血癥前就已有CO2潴留，氧療可能會引起呼吸功能抑制，呼吸暫停，最終導致死亡。血氣和FVC是有效的監測手段，當患者出現CO2潴留，可應用非侵入性通氣、正壓或負壓通氣。
患者常由于吮吸乏力、氣道不暢或容易疲勞導致營養不良和生長障礙。患兒由于負氮平衡會導致肌無力和疲勞加重，尤其是嬰兒。這種現象的機制目前尚未闡明。部分患者發生慢性營養不良，表現為易于疲勞和儲備下降;部分患者由于營養攝入不足導致有機酸尿癥;故需要有專業的營養師對其進行喂養指導、調整喂養方案、喂養姿勢、食物結構，以最大限度地增加熱卡攝入。部分不能經口攝入足夠熱卡的患者，需要予以鼻飼喂養。
另外由于行動障礙，有些患者會發生便秘，但通過增加液體和纖維攝入，可減輕便秘。
脊柱側彎是SMA最為嚴重的骨骼畸形，不能行走的患者會更早地發展為脊柱畸形，大部分的畸形位于胸腰部。脊柱矯正法常不能預防或延緩脊柱側彎，但可以幫助患者坐起。無論有無脊柱矯正，患者的肺功能均應予以監測。脊柱手術的時間至關重要，因為必須讓患兒充分生長，并等待時機直至彎曲已十分嚴重，同時只有肺功能相對正常時才有望進行手術。為了防止脊柱融合術后力量或功能的喪失，以及防止呼吸道的并發癥，在術前術后需有積極的物理治療。脊柱融合術后，脊柱側彎的程度將明顯改善，同時肺活量、坐、平衡以及舒適感也明顯改善。
畸形足是嬰兒型SMA的一個表現，但較為少見，一般不需要外科矯正。其他更常見的畸形有由于行動障礙導致的屈曲攣縮，迅速累及髖、膝和踝部，適當的鍛煉可以預防攣縮的發生。需要長期堅持，每天鍛煉，這點許多家庭和患兒往往不能做到。同樣，夾板和支架不能預防畸形的發生。
另外，有學者對6例SMA病例進行促甲狀腺激素釋放激素(TRH)治療，劑量為每次mg/kg，通過經皮靜脈導管給藥。結果顯示患兒腓神經傳導速度比對照組明顯增快，且患兒家長也反應患兒某些功能明顯改善。因此TRH不失為一種有用的治療手段，但需要進一步研究證實。
隨著SMN和NAIP基因的確認及深入研究，基因治療或體外基因活化治療將是非常有希望的治療手段。
(二)預后
目前為止SMA無特異治療，預后主要與疾病的類型有關，Ⅰ型患者一般生存期在2歲以內，Ⅱ型患者生存期在5歲以內，而Ⅲ型患者可存活至成人，病情進展較慢，最終均死于呼吸肌麻痹，或全身衰竭。
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