小兒同型胱氨酸尿癥
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同型胱氨酸尿癥(homocystinuria)是位于21號染色體長臂隱性基因引起的遺傳病。由于酶缺乏而引起的蛋氨酸代謝異常，一種累及眼、心血管、骨骼、神經系統的綜合征，主要的臨床表現是多發性血栓栓塞、智力落后、晶體異位和指趾過長。
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小兒同型胱氨酸尿癥的病因
本病是位于21號染色體長臂隱性基因引起的遺傳病。由于酶缺乏而引起的蛋氨酸代謝異常。 蛋氨酸為一種必需氨基酸，其主要轉換途徑是把分子中的硫轉移給L-同型半胱氨酸，再進一步轉化為胱氨酸。在正常人細胞內，S-腺苷基蛋氨酸轉甲基形成S-腺苷基同型半胱氨酸，后者水解后可與絲氨酸合成胱硫醚，其間經過一步轉硫反應也可再甲基化而形成蛋氨酸或氧化為同型胱氨酸。正常時，ATP 分子的腺苷酰被轉移到蛋氨酸上，形成腺苷基蛋氨酸，這樣以后就能參與幾種轉甲基反應。
現代醫學認為，本病是肝內胱硫醚合成酶缺陷所致。在該病患者中可檢測到突變基因，其能誘導氨基酸轉運活性幾乎完全消失。現已發現在這種轉化過程中，有多種酶的缺陷能引起某些氨基酸沉積于細胞內，同時伴有血清中其他氨基酸濃度升高。同樣，這種酶缺陷也可影響到同型半胱氨酸再甲基化轉化為蛋氨酸。蛋氨酸轉化到同型半胱氨酸的第一步是形成S-腺苷酰蛋氨酸。該反應受甲硫氨酸腺苷酰轉移酶催化。蛋氨酸代謝開始兩步反應受阻滯，可導致同型半胱氨酸沉積于組織中，同時尿和血清中的濃度也升高，蛋氨酸約占飲食蛋白中氨基酸的2.5%，在體內一部分合成組織蛋白，主要部分轉化為胱氨酸、同型胱氨酸及其他衍生物。
各型均現：同型胱氨酸在血、尿中大量堆積,影響了正常蛋白質代謝和膠原纖維的結構,引起晶狀體脫位、骨質疏松、骨折、關節繃緊、智力障礙、多發性血管閉塞,尤其是大動脈血栓形成,甚至致死等,尿同型胱氨酸陽性,尿氰化物硝鹽試驗呈陽性反應。
目前認為，本病至少有3種不同的生化缺陷型：
1.合成酶缺乏型：胱硫醚合成酶缺乏，是由同型關胱氨酸變為胱硫醚的代謝途徑發生阻滯。患兒初生時正常，5～9個月間起病。癥狀多見骨骼異常、晶體脫位、血栓形成、智力發育落后、驚厥等。骨骼畸形有四肢和指趾細長(蜘蛛指趾)，易誤認為是馬方綜合征。X線檢查可見骨質疏松，椎體背側呈雙凹形，以及脊柱側彎等。眼部癥狀多有晶體脫位，多發生于3～10歲間，常伴青光眼，視網膜剝離。血栓形成可發生于任何器官，約50%的病例發生過一次或多次血栓栓塞發作，顱內血管、冠狀動脈、腎動脈、肺血管、皮膚血管等均可有血栓形成，并出現相應的癥狀。神經系統癥狀較明顯，可有智力低下，驚厥發作。多發性腦血管意外可致偏癱、假性延髓性麻痹，也可有精神癥狀。其他癥狀也可見到，如顴部潮紅、皮膚大理石花紋、皮膚薄、毛發稀少易折，凝血酶原減少、肌病等。維生素B6是胱硫醚合成酶輔酶，故應用大劑量B6對此型部分病例有效。
2.甲基轉移酶缺乏型：甲基四氨葉酸-同型半胱氨酸甲基轉移酶缺乏，同型半胱氨酸變為蛋氨酸的代謝途徑發生紊亂。這個代謝過程由兩種甲基轉移酶來催化，而維生素B12是甲基轉移酶的輔酶。此型癥狀較輕：可有骨骼畸形，體格和智力發育遲緩，但很少見晶體異位和血栓形成。本型還可合并甲基丙二酸尿癥。
3.還原酶缺乏型：5，10-N-甲烯四氫葉酸還原酶缺乏。正常時，這個還原酶為同型半胱氨酸提供甲基，以轉變為蛋氨酸。此酶缺乏時，同型半胱氨酸的甲基化作用不足就與同型半胱氨酸共同蓄積于體內。 以神經系統癥狀為主，如驚厥、智力低下、精神分裂癥樣癥狀、肌病等。沒有骨畸形、晶體異位，無血管癥狀。
根據臨床表現以及實驗室檢查確診。
小兒同型胱氨酸尿癥的癥狀
【臨床診斷】
同型胱氨酸尿癥是一種含硫氨基酸(蛋氨酸)的先天代謝障礙疾病，因由不同的酶蛋白或輔酶缺乏所引起，表現有差異。 患兒出世時正常，多生后5～9 個月起病。臨床表現具有一定的差異性，可出現以下所有特征及嚴重智能發育障礙并早期死于血管病變。但也可僅有晶體脫位和輕度骨骼改變而無其他異常者。
臨床癥狀：
1.生長遲緩，骨骼發育不良。身材矮小，直到1 歲才能獨立坐著，到2歲才能勉強走路，呈鴨步態。 幾乎所有病人在青少年期都可出現骨質疏松，其他骨骼異常可有脊柱側彎、胸廓畸形、高腭弓、膝外翻伴有膝關節粗大和高足弓等。長管骨常細長，許多病例還可出現蜘蛛指，容易發生骨折。無馬方綜合征所特有的關節和韌帶松弛。
2.神經系統受損：小兒期以后反應遲鈍惡化，語言障礙。智力障礙的程度因人而異，智力低下和反應遲鈍有發展較慢的傾向。除癲癇發作外，尚可出現其他神經系統癥狀如肌陣攣發作、痙攣、深反射亢進等。
3.晶體脫位：多在10 歲左右才發生。在青春期，約90%的病例可出現這種眼部特征性改變。晶體常向下脫位。晶體脫位的方位、發生時間和損害類型，均不同于馬方綜合征。本病還可發生虹膜肥厚和近視，而發生青光眼、白內障和視神經病變者則較少見。
4.皮膚血管病變：常引起皮膚網狀青斑，此外皮膚變薄，面頰部常顯著潮紅，頭發常稀少。發生靜脈閉塞和腦血管栓塞，在臨床上最為常見。而發生周圍動脈閉塞、肺動脈栓塞和心肌梗死者則較少見。腎動脈栓塞可引起高血壓，冠狀動脈栓塞可發生心肌梗死，也可發生凝血酶原減少和肌病等。
各型臨床癥狀：
1.甲基轉移酶缺乏型： 臨床表現輕重不等，可有智力發育延遲、馬方綜合征樣外觀、體格發育落后、反復感染、不同程度的神經癥狀如驚厥等。部分病例可有巨幼紅細胞性貧血和肝脾腫大。晶體脫位、骨骼異常和血管閉塞則較少見。本型雖有甲基丙二酸尿，但沒有嚴重的酮癥酸中毒癥狀。
2.胱硫酶缺乏型：最多見，小兒初生時為正常，起病多在出生后5～9 月之間。主要的癥狀是骨骼異常、晶體脫位、血栓形成、智力發育落后、驚厥等。常見的骨骼畸形有脊柱側彎或后彎、雞胸、四肢細長、蜘蛛狀手指或腳趾、易骨折。眼晶體脫位，10歲左右明顯，常有青光眼、視網膜剝離。血管內血栓形成可發生于任何器官，頸動脈和顱內動脈血栓形成可發生急性癱瘓，肺靜脈血栓形成可引起肺梗塞。神經系統癥狀中，多數病例有智力低下，驚厥發作，少數病例有精神分裂癥樣癥狀。其他癥狀還有面部發紅，皮膚出現大理石樣花紋，皮膚薄，毛發少而細，易斷。
3. 還原酶型同型：在臨床上與其他兩型表現不同，其主要表現是神經系統癥狀，如驚厥、智力低下、緊張癥、周圍神經病變、肌病、精神分裂癥樣表現、肌張力增高、腱反射亢進、共濟失調，沒有血管、骨骼和晶體癥狀。此型中還有一些病人以巨幼紅細胞性貧血、同型胱氨酸尿癥和甲基丙二酸尿癥為特征，臨床上表現為小兒期有嚴重的巨幼紅細胞性貧血，煩躁不安，消瘦，反復感染，厭食，惡心，嘔吐和腹瀉。無神經、骨骼、血管和眼部異常。
【實驗室診斷】
本病有遺傳，小兒出生后4天即可查尿檢查確診。 不論哪種酶缺乏引起的同型胱氨酸尿癥都有智力低下、驚厥的表現，所以當小兒有此表現時查尿中同型胱氨酸增多可幫助診斷。早期開始治療，限制蛋氨酸的攝入和應用大劑量維生素B6。低蛋氨酸飲食早期應用可預防癥狀的發生。少食動物蛋白，用黃豆、扁豆等制品，要添加胱氨酸，長期應用低蛋白飲食。對維生素B6無效的病例，可加用大劑量葉酸，也應補充維生素B12 。
小兒同型胱氨酸尿癥的診斷
小兒同型胱氨酸尿癥的檢查化驗
1.尿同型胱氨酸測定 可用篩查法，即硝普鈉試驗：尿液1ml加入5%氰化鈉水溶液，放置5 min，加入5%硝普鈉水溶液1滴，出現紅色或紫紅色為陽性，表示尿中有過量的含硫氨基酸。假陽性可見尿中有大量的青霉胺、胱氨酸、丙酮、谷胱甘肽等。新生兒篩選實驗也可測定尿中同性胱氨酸和雪中蛋氨酸，一般在出生后第四天即可進行。
2.酶活性測定：可用皮膚成纖維細胞或肝活檢測定酶的活性，也可用此法檢出雜合子，測定肝或淋巴細胞的酶活性。此法可作為確診本病的依據。產前診斷可取羊水細胞的測定酶活性。
3.血液檢查：患者可見血液中同型胱氨酸過高，有巨幼紅細胞性貧血。合成酶缺乏性血中蛋氨酸升高；轉移酶缺乏型血中胱硫醚增多、葉酸升高；還原酶缺乏型光硫酸增多。
4.應做X線（表現為骨質疏松、脊柱側彎或后彎、雞胸、四肢細長、蜘蛛狀手指或腳趾等）、B超、CT等影像學檢查和血管造影檢查（血管內膜呈條紋波浪狀外觀，體循環和肺血管阻塞）。
小兒同型胱氨酸尿癥的鑒別診斷
本病需與馬方綜合征鑒別。
馬凡綜合征（Marfan syndrome ）：又稱先天性中胚層發育不良、Marchesani綜合征、蜘蛛指征、肢體細長癥。先天性中胚葉發育不良的遺傳型結締組織病。具體發病原因不明。據認為與先天性蛋白質代謝異常有關。人群發病率約 4人/10萬人，臨床表現不一，其特征是周圍結締組織營養不良、骨骼異常、內眼疾病和心血管異常。
兩者共同點：晶體異位、蜘蛛指趾、心血管癥狀。
鑒別不同點：遺傳方式和病情發展不同。馬方綜合征是常染色體顯性遺傳，指趾細長自初生即可見到;而同型胱氨酸尿癥為隱性遺傳，在初生為正常，數年后骨骼的生長不成比例，而四肢加長，此外還有血栓栓塞癥狀，骨質疏松，椎骨有雙凹畸形等。更重要的是馬方綜合征沒有本病的生化代謝異常。
小兒同型胱氨酸尿癥的并發癥
可見骨骼異常（表現為出生數年后骨骼的生長不成比例，而四肢加長）、晶體脫位、血栓形成、智力發育落后、驚厥等。常伴青光眼，視網膜剝離。各部位血管發生血栓，多發性腦血管意外可致偏癱、假性延髓性麻痹（可導致不同程度的吞咽困難,進食嗆咳或誤咽并易引起吸入性肺炎,甚至窒息而危及生命）等。
小兒同型胱氨酸尿癥的預防和治療方法
(一)治療
1.飲食治療：“合成酶型”即胱硫醚合成酶缺乏，同型關胱氨酸變為胱硫醚的代謝途徑發生阻滯。應限制蛋氨酸攝入量或限制蛋白。“甲基轉移酶型”即甲基四氨葉酸-同型半胱氨酸甲基轉移酶缺乏，同型半胱氨酸變為蛋氨酸的代謝途徑發生紊亂。“還原酶型”即5，10-N-甲烯四氫葉酸還原酶缺乏。同型半胱氨酸提供甲基轉變為蛋氨酸的代謝途徑紊亂。所以后兩者不應當限制蛋氨酸入量。
2.維生素：本病各型均可試用大劑量維生素治療。可先用維生素B6 100～500mg/d，連用數周，有效后漸減量，然后維持于最低有效量(約為25mg/d)。維生素B6無效者可加用葉酸10～20mg/d，維生素B12 0.5～1.0mg/d。
3.其他 大劑量維生素完全無效者，應限制蛋氨酸入量，補充胱氨酸，加用甜菜堿。
(二)預后
因常發生血栓、腦血管意外、晶體脫位等，而預后不良。有報告用葉酸治療使1例有精神分裂癥樣患者得到緩解，3例合成酶型胱氨酸血癥得到緩解。
小兒同型胱氨酸尿癥的護理
遺傳疾病在現代醫學上尚無可行的特效療法。而且治療時間長，費用昂貴。所以，遺傳性代謝性疾病產前診斷(antenatal diagnosis of hereditary metabolic disease)是防止遺傳病發生的有效措施之一，是人類遺傳學知識的實際應用。在優生上具有“預防”的意義。因可在臨床上根據明確的產前診斷結果阻止胎兒出生。
本癥確診需根據酶活性測定， 1.用皮膚成纖維細胞測定酶的活性，也可用此法檢出雜合子。 2.產前診斷可測羊水細胞的酶活性。羊膜腔穿刺術(amniocentesis)可于妊娠中期17～20周通過腹壁進行，羊水細胞是胎兒脫落的上皮細胞，經培養后可做酶活性測定或基因分析。此方法造成的胎兒丟失率為0.5%。至今仍然是產前診斷的一個重要手段。絨毛來自胚胎滋養層，可于妊娠10～12周，通過腹壁吸取絨毛。可用于酶活性測定或基因分析。優點是比羊膜腔穿刺提前了2個月，不必培養，可較早獲得產前診斷結果。一旦胎兒患病，孕婦可及時選擇人工流產，后續操作比較容易進行，而且可早日解除孕婦的心理負擔。
各種遺傳缺陷的確定有賴于培養細胞酶學分析。產前診斷的先決條件是對先證者做出準確的診斷，母親再次妊娠時才可能在產前診斷時有目的地查某種酶或某種基因檢測。尤其產前基因診斷，除了缺失和用PCR/ASO方法能直接檢測出基因缺陷外，其他連鎖分析方法都以臨床診斷為前提。原因就是某些遺傳病存在遺傳異質性，同樣的疾病表型可由多個基因座突變引起，例如肌營養不良癥，較常見的是DMD/BMD，但還有其他基因突變可導致肌營養不良。如果臨床診斷不準確，用A病的多態性位點進行B病的基因診斷，勢必被引入歧途，導致診斷錯誤。其次還要避免樣品污染，胎兒材料中母源DNA的污染不容忽視。血性羊水常是導致診斷錯誤的根源之一，嚴重的血性羊水一定要通過培養去除孕婦的白細胞。絨毛采集后，一定要在倒置顯微鏡下檢查挑選，剔除子宮內膜組織。
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