小兒半乳糖血癥
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半乳糖血癥（galactosemia ）系半乳糖-1-磷酸尿苷酸轉(zhuǎn)移酶(galactose-1-phosphate uridyl transferase，Gal-1-PUT)缺乏所引起的先天性代謝紊亂性疾病，半乳糖及其氧化還原產(chǎn)物在體內(nèi)積累，出現(xiàn)肝腫大、白內(nèi)障等嚴(yán)重癥狀。
目錄 |
小兒半乳糖血癥的病因
【發(fā)病原因】
本病為常染色體隱性遺傳病。基因頻率為32‰，群體發(fā)病率為1/10萬。半乳糖分解代謝中的這3種酶(激酶、轉(zhuǎn)移酶和異構(gòu)酶)的先天性缺陷臨床均已發(fā)現(xiàn)，其中以半乳糖-1-磷酸尿苷轉(zhuǎn)移酶缺陷較為多見。 正常情況下，嬰兒哺乳后，乳中所含的乳糖經(jīng)消化酶分解為半乳糖和葡萄糖，半乳糖在激酶的作用下形成半乳糖-1-磷酸，進(jìn)而在肝臟中經(jīng)半乳糖-1-磷酸尿苷轉(zhuǎn)移酶（galactose-1-phosthateuridyltransreraseGal-1-PUT）的催化轉(zhuǎn)變成葡萄糖-1-磷酸，進(jìn)入酵解途經(jīng)。若由于基因突變引起病兒紅細(xì)胞和肝細(xì)胞中缺乏Gal-1-PUT致使半乳糖-1-磷酸轉(zhuǎn)變成葡萄糖-1-磷酸的過程受阻，導(dǎo)致半乳糖和半乳糖-1-磷酸大量聚積在血流和組織內(nèi)，并隨尿排出。中間產(chǎn)物半乳糖-1-磷酸(Gal-1-P)對細(xì)胞有害，主要侵犯肝，腎，腦和晶狀體，故患兒哺乳后數(shù)日出現(xiàn)嘔吐、腹瀉、脫水等癥狀。一周后，肝臟腫大，出現(xiàn)黃疸、腹水和白內(nèi)障。數(shù)月后出現(xiàn)智力發(fā)育障礙，常夭折。這就是半乳糖血癥。如不及早防治，在嬰兒期就會死亡。若早期診斷出來，喂以不含乳糖和半乳糖的食物，嬰兒可以正常發(fā)育。若中途停止乳類食物可改善癥狀，但智力不能恢復(fù)。如果發(fā)現(xiàn)較晚，肝臟已經(jīng)受損，就會發(fā)生白內(nèi)障和智力低下，雖作治療，也難以恢復(fù)健康。
【發(fā)病機(jī)制】
發(fā)病機(jī)制尚未完全清楚。現(xiàn)多認(rèn)為，半乳糖-1-磷酸尿苷酰轉(zhuǎn)移酶的編碼基因(GLAT)位于9p13～p21，它的缺陷即導(dǎo)致半乳糖、半乳糖-1-磷酸和半乳糖代謝旁路生成的半乳糖醇在各種組織中積累。1-磷酸半乳糖具細(xì)胞毒性，對糖代謝途徑中的多種酶有抑制作用，特別是葡糖磷酸變位酶的作用被阻抑后不能使1-磷酸葡萄糖轉(zhuǎn)化為6-磷酸葡萄糖，阻斷了糖原的分解過程;高濃度的1-磷酸半乳糖還抑制葡萄糖異生過程，因而在臨床上呈現(xiàn)低血糖癥狀。半乳糖進(jìn)入晶體后即被醛糖還原酶(aldose reductase)還原成為半乳糖醇，沉積在晶體中造成晶體內(nèi)滲透壓增高、含水量增加、氨基酸轉(zhuǎn)運(yùn)和蛋白合成降低等代謝異常，最終形成白內(nèi)障。本型患兒的肝、腎、腦等組織中都有大量1-磷酸半乳糖和半乳糖醇存積，這類異常代謝產(chǎn)物改變了組織細(xì)胞的滲透克分子濃度和其能量代謝過程，致使這些器官功能受損。尿苷二磷酸半乳糖-4-表異構(gòu)酶缺乏性半乳糖血癥較少見，尿苷二磷酸半乳糖-4-異構(gòu)酶的編碼基因位于lpter～lp32，根據(jù)酶缺乏累及組織的不同可以分為兩種亞型：大多數(shù)患兒為紅、白細(xì)胞內(nèi)表異構(gòu)酶缺乏和半乳糖-l-磷酸含量增高，但成纖維細(xì)胞和肝臟中酶活力正常，故患兒不呈現(xiàn)任何癥狀，生長發(fā)育亦正常;另有少數(shù)患兒酶缺陷累及多種組織器官，臨床表現(xiàn)酷似轉(zhuǎn)移酶缺乏性半乳糖血癥，但紅細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)移酶活性正常而半乳糖-1-磷酸增高可資鑒別。本型在治療過程中應(yīng)定期監(jiān)測紅細(xì)胞內(nèi)半乳糖-l-磷酸。
【病理改變】
半乳糖-1-磷酸的蓄積可引起顯著的肝臟病變，早期患兒在出生后數(shù)周內(nèi)即可有彌漫性肝細(xì)胞脂肪變性和膽汁淤積，隨著病情進(jìn)展，數(shù)周后肝細(xì)胞呈腺泡樣排列，匯管區(qū)膽小管增殖，4～6個月后即出現(xiàn)纖維化和肝硬化改變。高濃度的半乳糖在晶體內(nèi)轉(zhuǎn)化成半乳糖醇導(dǎo)致晶體白內(nèi)障形成;半乳糖-1-磷酸在發(fā)育中的腦及腎小管蓄積，可分別導(dǎo)致智能發(fā)育障礙和腎小管再吸收功能不良，腦、腎等其他組織病理改變較輕。
小兒半乳糖血癥的癥狀
半乳糖血癥系半乳糖-1-磷酸尿苷酸轉(zhuǎn)移酶(galactose-1-phosphateuridyltransferase，Gal-1-PUT)缺乏所引起的先天性代謝紊亂性疾病。導(dǎo)致嬰兒不能代謝奶汁中乳糖分解生成的半乳糖，令血液和尿液中半乳糖增多。主要癥狀是營養(yǎng)障礙、白內(nèi)障、智力低下和肝脾腫大等。該癥發(fā)生于先天性缺乏半乳糖-1-磷酸尿苷轉(zhuǎn)移酶的人。食物中無半乳糖時，癥狀可好轉(zhuǎn)。典型者在圍生期即發(fā)病，常在喂給乳類后數(shù)天即出現(xiàn)嘔吐、拒食、體重不增和嗜睡等癥狀，繼而呈現(xiàn)黃疸和肝臟腫大。小兒生長發(fā)育緩慢，體重不增加，智力發(fā)育不良。若尿檢查有蛋白、管型。不能及時診斷而繼續(xù)喂給乳類，將導(dǎo)致病情進(jìn)一步惡化，在2～5周內(nèi)發(fā)生腹水、肝功能衰竭、出血等終末期癥狀。如用裂隙燈檢查，在發(fā)病早期即可發(fā)現(xiàn)晶體白內(nèi)障形成。約30%～50%患兒在病程第1周左右并發(fā)大腸埃希桿菌敗血癥，使病情更加嚴(yán)重。未經(jīng)及時診斷和治療的患兒大多在新生兒期內(nèi)夭折。少數(shù)患兒癥狀可較輕微，僅在進(jìn)食乳類后出現(xiàn)輕度的消化道癥狀，但如繼續(xù)使用乳類食物則在幼嬰兒期逐漸呈現(xiàn)生長遲緩、智能發(fā)育落后、肝硬化和白內(nèi)障等征象。成人后能產(chǎn)生尿苷二磷酸-半乳糖焦磷酸化酶（UDP-galacto－sepyrophosphorylase），能將半乳糖-1-磷酸轉(zhuǎn)化為UDP半乳糖，使半乳糖不會蓄積。
【臨床診斷】
臨床表現(xiàn)：患兒經(jīng)母乳或牛奶喂養(yǎng)以后才會出現(xiàn)癥狀。其嚴(yán)重程度與攝入的奶量及時間有關(guān)。肝臟病包括膽汁淤積、廣泛脂肪變性、無炎性細(xì)胞浸潤，以后有假膽管形成、假腺體增生，肝細(xì)胞破壞，假腺體增生是半乳糖血癥的特點，但無特異性。隨疾病進(jìn)展出現(xiàn)細(xì)纖維組織增生。纖維組織增生始于門脈周圍，以后向門脈區(qū)延伸構(gòu)成橋狀聯(lián)接，以后形成再生結(jié)節(jié)，在肝硬化過程中其變化與酒精性肝硬化相似，在整個病變過程中始終無明顯的炎性細(xì)胞浸潤。除肝臟病變外，腎皮質(zhì)、髓質(zhì)連接處腎小管擴(kuò)張，門脈高壓可致脾腫大，腦部病變輕微。輕型者生后有一段時間較正常，爾后喂養(yǎng)困難，拒食，肝腫大，易患白內(nèi)障，智力發(fā)育落后。重型者起病早，黃疸持續(xù)不退，嘔吐，腹瀉，肝、脾腫大，易并發(fā)敗血癥，可因低血糖而發(fā)生驚厥； 繼之可發(fā)生肝硬變、水腫、腹水以及出血傾向。疾病嚴(yán)重程度差異很大，如懷孕期間母親食乳過多，則嬰兒出生后即可有黃疸。
【實驗室檢查】
診斷主要根據(jù)臨床癥狀及相關(guān)酶活性測定確診。
1．紅細(xì)胞內(nèi)半乳糖代謝酶缺乏，血中半乳糖濃度增高。紅細(xì)胞中半乳糖-1- 磷酸尿苷酰轉(zhuǎn)移酶活性降低或缺如。
2．尿班氏試驗：尿中葡萄糖水平正常而班氏試驗陽性者應(yīng)疑為半乳糖血癥，可有蛋白尿及氨基酸尿。
3．肝功能異常。
4．國內(nèi)外現(xiàn)已開展新生兒篩查半乳糖血癥，以便于早發(fā)現(xiàn)、早治療，有利于預(yù)防發(fā)病和智力低下。如果產(chǎn)前懷疑胎兒可能有半乳糖血癥，可通過羊膜穿刺術(shù)進(jìn)行產(chǎn)前診斷，或出生時取臍帶血檢查紅細(xì)胞內(nèi)的酶活性。值得注意的是，通過羊膜穿刺術(shù)并不能了解胎兒的大腦發(fā)育是否已經(jīng)受到損害。出生后2個月內(nèi)的新生兒，進(jìn)行半乳糖血癥診斷時應(yīng)排除新生兒暫時性半乳糖血癥(transient neonatal galactosemia)可能，這是因為肝臟功能尚未完全成熟所致，其特點是血中半乳糖輕度升高、血α-胎兒蛋白(AFP)升高，數(shù)月后可自動恢復(fù)正常，患兒尿中無半乳糖醇和半乳糖酸，可與半乳糖血癥相鑒別。
如果孕婦血半乳糖濃度升高，無論是否存在半乳糖-1-磷酸尿苷轉(zhuǎn)移酶缺乏，均可對胎兒造成損害,包括永久性智力障礙。
小兒半乳糖血癥的診斷
小兒半乳糖血癥的檢查化驗
【新生兒實驗室檢查】
早期正確診斷需依賴實驗室檢測。
1.新生兒期篩查 通過對新生兒進(jìn)行群體篩查不僅可以達(dá)到早期診斷和治療的目的，還可以為遺傳咨詢和計劃生育提供資料。大多數(shù)篩查中心都選用兩種方法：
(1)Beutler試驗：用于檢測血滴紙片的半乳糖-1-磷酸尿酰轉(zhuǎn)移酶活性，其缺點是假陽性率過高。
(2)Paigen試驗：是用于檢測血滴紙片半乳糖和半乳糖-1-磷酸的半定量方法，優(yōu)點是很少假陽性，并且3種酶缺陷都可被檢出。應(yīng)用雙質(zhì)譜聯(lián)用儀(tandem MS)進(jìn)行篩查尤為便捷、正確。
2.尿液中還原糖測定：尿中還原糖水平正常而班氏試驗陽性者應(yīng)疑為半乳糖血癥，可有蛋白尿及氨基酸尿。 尿液中可能排出的還原糖種類較多，如葡萄糖、半乳糖、乳糖、果糖和戊糖等，故在定性試驗陽性時，應(yīng)進(jìn)一步采用濾紙或薄層層析方法進(jìn)行鑒定。
3.酶學(xué)診斷：紅細(xì)胞內(nèi)半乳糖代謝酶缺乏，血中半乳糖濃度增高。紅細(xì)胞中半乳糖-1- 磷酸尿苷酰轉(zhuǎn)移酶活性降低或缺如。外周血紅、白細(xì)胞、皮膚成纖維細(xì)胞，或肝活檢組織等均可供測定酶活性之用，以紅細(xì)胞最為方便。本病純合子患兒的酶活性缺如或甚低;雜合子攜帶者的酶活性則為正常人的50%。近年來通過對酶缺陷特征的研究，發(fā)現(xiàn)了本病的各種變異型(表1)。其中，以Duarte型最為多見。純合的Duarte型酶活性為正常的50%，雜合的Duarte型則達(dá)75%，由于臨床上都不呈現(xiàn)癥狀，故僅可通過群體篩查始能發(fā)現(xiàn)。“Negro”型的紅細(xì)胞缺乏轉(zhuǎn)移酶活性，但其肝、腸等組織仍有部分酶活性存在，因此臨床亦無癥狀。
4.其他 必要時應(yīng)檢測肝功能、凝血機(jī)制、血糖、血電解質(zhì)和血、尿培養(yǎng)等項目以利診斷。常規(guī)做X線、B超等檢查，可發(fā)現(xiàn)肝臟腫大、肝硬化、脾大、腹水等。裂隙燈檢查，可發(fā)現(xiàn)白內(nèi)障，尚可發(fā)現(xiàn)眼底病變，如視網(wǎng)膜剝離、眼球內(nèi)出血等。腦電圖檢查可發(fā)現(xiàn)異常波形。
【產(chǎn)前篩查】
國內(nèi)外現(xiàn)已開展新生兒篩查半乳糖血癥，以便于早發(fā)現(xiàn)、早治療，有利于預(yù)防發(fā)病和智力低下。如果產(chǎn)前懷疑胎兒可能有半乳糖血癥，可通過羊膜穿刺術(shù)進(jìn)行產(chǎn)前診斷，或出生時取臍帶血檢查紅細(xì)胞內(nèi)的酶活性。值得注意的是，通過羊膜穿刺術(shù)并不能了解胎兒的大腦發(fā)育是否已經(jīng)受到損害。出生后2個月內(nèi)的新生兒，進(jìn)行半乳糖血癥診斷時應(yīng)排除新生兒暫時性半乳糖血癥(transient neonatal galactosemia)可能，這是因為肝臟功能尚未完全成熟所致，其特點是血中半乳糖輕度升高、血α-胎兒蛋白(AFP)升高，數(shù)月后可自動恢復(fù)正常，患兒尿中無半乳糖醇和半乳糖酸，可與半乳糖血癥相鑒別。
小兒半乳糖血癥的鑒別診斷
新生兒溶血病：由于母體存在與胎兒血型不相容的血型抗體(1gG)引起。因胎兒紅細(xì)胞進(jìn)入母體循環(huán)，當(dāng)母體缺乏胎兒紅細(xì)胞所具有的抗原時，母體就產(chǎn)生相應(yīng)的血型抗體，此抗體通過胎盤進(jìn)入胎兒循環(huán)，則引起胎兒紅細(xì)胞凝集、破壞。人類血型系統(tǒng)有40多種，但以ABO和Rh血型系統(tǒng)母嬰不合引起溶血者為多見，其他如MNS、Kell、Duffy、Kidd等血型系統(tǒng)不合引起的溶血病極為少見。輕型者，出生時與正常新生兒無異，1～2天后逐漸出現(xiàn)黃疸和貧血、程度日益加深，或稍有嗜睡拒食；重者嗜睡、拒食、擁抱反射由強(qiáng)轉(zhuǎn)弱，貧血、肝脾腫大漸趨明顯，黃疸的色澤加深。需與本病鑒別。
小兒半乳糖血癥的并發(fā)癥
1.黃疸：皮膚、鞏膜等組織的黃染，黃疸加深時，尿、痰、淚液及汗液也被黃染，唾液一般不變色。尿和糞的色澤改變。
2.肝臟腫大、肝硬化，發(fā)生腹水，肝功能衰竭。
3.出血：凝血物質(zhì)減少引起小兒皮膚多處出血或有出血點。
4.并發(fā)大腸埃希桿菌敗血癥。
5.生長遲緩：兒童的年齡性別身高與同年齡同性別參照人群標(biāo)準(zhǔn)相比，低于中位數(shù)減2個標(biāo)準(zhǔn)差，但高于或等于中位數(shù)減3個標(biāo)準(zhǔn)差，為中度生長遲緩，如低于參照人群的中位數(shù)減3個標(biāo)準(zhǔn)差為重度生長遲緩。
6.智能發(fā)育落后等。
小兒半乳糖血癥的預(yù)防和治療方法
(一)治療
1.飲食治療：限制乳類。控制飲食至少需要3年。立刻停用乳類，改用豆?jié){、米粉等，并輔以維生素、脂肪等營養(yǎng)必需物質(zhì)。豆?jié){中雖含有能分解出半乳糖的蜜三糖(raffinose)和水蘇糖(stachyose)，但不能被人體腸道吸收，故無礙于治療。通常在限制乳類3～4天后即可見臨床癥狀改善，肝功能在1周后好轉(zhuǎn)。開始控制飲食的時間越早，則患兒的預(yù)后越好。盡管患兒的智商可在正常范圍之內(nèi)，但學(xué)習(xí)成績?nèi)员炔簧险和Ｓ腥酥鲝?歲后可不再限制飲食，但一般認(rèn)為宜終身堅持。由于患兒體內(nèi)半乳糖代謝酶的缺乏并不會隨年齡增長而逐漸改善，因此需終身進(jìn)行飲食控制。不能堅持飲食控制者，可發(fā)生不同程度的智力低下、生長障礙及白內(nèi)障。在患兒開始攝食輔助食物以后，必須避免一切可能含有奶類的食品和某些含有乳糖的水果、蔬菜如西瓜、西紅柿等。
2.支持治療：靜脈輸給葡萄糖、新鮮血漿，注意補(bǔ)充電解質(zhì)。
3.對癥治療：A）對合并敗血癥的患兒應(yīng)采用適當(dāng)?shù)?a href="/w/%E6%8A%97%E7%94%9F%E7%B4%A0" title="抗生素">抗生素，并給予積極支持治療。B）白內(nèi)障需眼科手術(shù)治療。 C）其他對癥治療如治療低血糖、糾正脫水、酸中毒、抗感染等。
4.基因療法：現(xiàn)代將半乳糖血癥患兒的皮膚纖維母細(xì)胞造就，加入載有自大腸桿菌切下來的半乳糖轉(zhuǎn)移酶基因的噬菌體，噬菌體侵入纖維母細(xì)胞，使這些細(xì)胞得到半乳糖轉(zhuǎn)移酶基因，從而使細(xì)胞內(nèi)半乳糖轉(zhuǎn)移酶活性增高，并能維持8～10個細(xì)胞世代以上。雖有初步的結(jié)果，但目前仍有許多問題有待探索。
(二)預(yù)后
患兒的預(yù)后取決于能否得到早期診斷和治療。未經(jīng)正確治療者大都在新生兒期死亡，平均壽命約為6周，即便幸免，日后亦遺留智能發(fā)育障礙。獲得早期確診的患兒生長發(fā)育大多正常，但多數(shù)在成年后可有學(xué)習(xí)障礙、語言困難或行為異常等問題。女性患兒在年長后幾乎都發(fā)生性腺功能不足，原因尚不甚清楚。
小兒半乳糖血癥的護(hù)理
發(fā)病機(jī)制尚未完全清楚，預(yù)防措施參照遺傳性疾病進(jìn)行。
小兒因為抵抗力性能差、代償能力有限，多數(shù)患病后病情重、發(fā)展快、易有并發(fā)癥，是以強(qiáng)調(diào)抓緊時間，及時采納有力的療治辦法。
由于已證明病兒皮膚成纖維細(xì)胞有Gal-1-PUT酶異常，因此通過培養(yǎng)羊水細(xì)胞的酶分析顯示Gal-1-PUT活性減低，可做出產(chǎn)前診斷。Nadler等已用此法進(jìn)行產(chǎn)前診斷，但由于有簡便易行的新生兒篩選方法，而且若能早期發(fā)現(xiàn)并控制飲食，病兒能正常發(fā)育，故對是否應(yīng)做產(chǎn)前診斷尚有爭議。不要近親婚配。另外出生小兒若出現(xiàn)疑似半乳糖癥癥狀，應(yīng)到醫(yī)院治療，檢查血、尿中半乳糖含量幫助確診，一經(jīng)確診應(yīng)迅速開始治療，治療越早越好，以免發(fā)生不可恢復(fù)的腦、眼、肝及腎等重要臟器的損傷。并停止喂乳類食品，用谷類代替。另外補(bǔ)充維生素，按時添加其他輔助食品。控制乳類飲食后小兒癥狀可逐漸好轉(zhuǎn)。
患者在妊娠期間限制牛奶和奶制品的攝入，這樣既可減輕母親的病情又可預(yù)防嬰兒發(fā)生先天性白內(nèi)障。
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