呼吸病學(xué)/結(jié)節(jié)病

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呼吸病學(xué)

結(jié)節(jié)病（sarcoidosis）是一種多系統(tǒng)多器官受累的肉芽腫性疾病。常侵犯肺、雙側(cè)肺門淋巴結(jié)，臨床上90%以上有肺的改變，其次是皮膚和眼的病變，淺表淋巴結(jié)、肝、脾、腎、骨髓、神經(jīng)系統(tǒng)、心臟等幾乎全身每個器官均可受累。本病為一種自限性疾病，大多預(yù)后良好，有自然緩解的趨勢。

結(jié)節(jié)病的發(fā)病情況，世界各地頗有不同，在寒冷的地區(qū)和國家較多，熱帶地區(qū)較少。瑞典年發(fā)病率最高，為64/10萬，尸檢實際患病率可達(dá)267/10萬-641/10萬。其他北歐地區(qū)年發(fā)病率為17.6/10萬-20/10萬。美國年發(fā)病率為11/10萬-40/10萬，以黑人居多。日本自1912年于1990年已報道3106例，我國1958年報道首例，至1991年全國已報道了400余例。

結(jié)節(jié)病多見于中青年人，兒童及老人亦可罹患。據(jù)統(tǒng)計，20-40歲患者占總?cè)藬?shù)的55.4%，19歲以下占12.9%，60歲以上占8.3%。我國平均發(fā)病年齡為38.5歲，30-49歲占55.6%。男女發(fā)病率大致相同，女略多于男（女：男為7:5），黑人女性為男性的2倍。

【病因和發(fā)病機制】

病因尚不清楚。曾對感染因素（如細(xì)菌、病毒、支原體、真菌類等）進(jìn)行觀察，未獲確切結(jié)論。對遺傳因素也進(jìn)行過研究，未能證實。近年有作者以PCR技術(shù)在結(jié)節(jié)病患者中發(fā)現(xiàn)結(jié)核桿菌 DNA陽性率達(dá)50％，因些提出結(jié)節(jié)病是分支桿菌侵入組織的結(jié)果，但許多實驗未證實此論點。現(xiàn)多數(shù)人認(rèn)為細(xì)胞免疫功能和體液免疫功能紊亂是結(jié)節(jié)病的重要發(fā)病機制。在某種（某些）致結(jié)節(jié)病抗原的刺激下，肺泡內(nèi)巨噬細(xì)胞（Am）和T4 細(xì)胞被激活。被激活的Am釋放白細(xì)胞介素-1（IL－1），IL－1是一種很強的淋巴因子，能激發(fā)淋巴細(xì)胞釋放IL－2，使T4細(xì)胞成倍增加并在淋巴激活素的作用下，使B淋巴細(xì)胞活化，釋放免疫球蛋白，自身抗體的功能亢進(jìn)。被激活的淋巴細(xì)胞可以釋放單核細(xì)胞趨化因子、白細(xì)胞抑制因子和巨噬細(xì)胞移行抑制因子。單核細(xì)胞趨化因子使周圍血中的單核細(xì)胞源源不斷地向肺泡間質(zhì)聚集，結(jié)節(jié)病時其肺泡內(nèi)濃度約為血液的25倍。在許多未知的抗原及介質(zhì)的作用下，T淋巴細(xì)胞、單核細(xì)胞及巨噬細(xì)胞等浸潤在肺泡內(nèi)，形成結(jié)節(jié)病早期階段－－肺泡炎階段。隨著病變的發(fā)展，肺泡炎的細(xì)胞成分不斷減少，而巨噬細(xì)胞衍生的上皮樣細(xì)胞逐漸增多，在其合成和分泌的肉芽腫激發(fā)因子（granuloma-inciting factor)等的作用下，逐漸形成典型的非干酪性結(jié)節(jié)病肉芽腫。后期，巨噬細(xì)胞釋放的纖維連結(jié)素（fibronectin,Fn)能吸引大量的成纖維細(xì)胞（Fb)，并使其和細(xì)胞外基質(zhì)粘附，加上巨噬細(xì)胞所分泌的成纖維細(xì)胞生長因子（growth factor of fibroblasts,GFF),促使成纖維細(xì)胞數(shù)增加；與此同時，周圍的炎癥和免疫細(xì)胞進(jìn)一步減少以致消失，而導(dǎo)致肺的廣泛纖維化。

總之，結(jié)節(jié)病是未知抗原與機體細(xì)胞免疫和體液免疫功能相互抗衡的結(jié)果。由于個體的差異（年齡、性別、種族、遺傳因素、激素、HLA）和抗體免疫反應(yīng)的調(diào)節(jié)作用，視其產(chǎn)生的促進(jìn)因子和拮抗因子之間的失衡狀態(tài)，而決定肉芽腫的發(fā)展和消退，表現(xiàn)出結(jié)節(jié)病不同的病理狀態(tài)和自然緩解的趨勢。

【病理】

結(jié)節(jié)病肉芽腫在組織切片上可見為皮樣細(xì)胞的聚集，其中有多核巨噬細(xì)胞，周圍有淋巴細(xì)胞，而無干酪樣病變（圖2-11－1）。在巨噬細(xì)胞的泡漿中可見有包涵體，如卵圓形的舒曼（Schaumann)小體，雙折光的結(jié)晶和星狀小體（asteroid body)（圖2-11－2）。肺結(jié)節(jié)病的初發(fā)病變有較廣泛的單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、淋巴細(xì)胞浸潤的肺泡炎，累及肺泡壁和間質(zhì)。肺泡炎和肉芽腫都可能自行消散。但在慢性階段，肉芽腫周圍的纖維母細(xì)胞膠原化和玻璃樣,成為非特異性的纖維化。肉芽腫的組織形態(tài)學(xué)表現(xiàn)并無特性，可見于分支桿菌和真菌感染，或為異物或外傷的組織反應(yīng)，亦可見于鈹病、第三期梅毒、淋巴瘤和外源性變態(tài)反應(yīng)性肺泡炎等，應(yīng)行鑒別。但在多器官中見到同樣的組織病變，結(jié)合臨床資料，可診斷本病。

結(jié)節(jié)病肉芽腫

圖2-11－1　結(jié)節(jié)病肉芽腫

結(jié)節(jié)主要由類上皮細(xì)胞組成，中央無干酪樣壞死，周圍淋巴細(xì)胞少，邊界清楚

【臨床表現(xiàn)】

結(jié)節(jié)病的臨床表現(xiàn)視其起病的緩急和累及器官的多少而不同。胸內(nèi)結(jié)節(jié)病早期常無明顯癥狀和體征。有時有咳嗽，咳少量痰液，偶見少量咯血；可有乏力、發(fā)熱、盜汗、食欲減退、體重減輕等。病變廣泛時可出現(xiàn)胸悶、氣急、甚至發(fā)紺。可因合并感染、肺氣腫、支氣管擴張、肺原性心臟病等加重

結(jié)節(jié)病肉芽腫巨細(xì)胞內(nèi)的星狀小體

圖2-11－2　結(jié)節(jié)病肉芽腫巨細(xì)胞內(nèi)的星狀小體

病情。如同時結(jié)節(jié)病累及其他器官，可發(fā)生相應(yīng)的癥狀和體征。如皮膚最常見者為結(jié)節(jié)性紅斑，多見于面頸部、肩部或四肢。也有凍瘡樣狼瘡（lupus pernio)、斑疹、丘疹等。有時發(fā)現(xiàn)皮下結(jié)節(jié)。侵犯頭皮可引起脫發(fā)。大約有30％左右的病人可出現(xiàn)皮膚損害。眼部受損者約有15％的病例，可有虹膜睫狀體炎、急性色素層炎、角膜－結(jié)膜炎等。可出現(xiàn)眼痛、視力模糊、睫狀體充血等表現(xiàn)。有部分病人有肝和（或）脾腫大，可見膽紅素輕度增高和堿性磷酸酶升高，或有肝功能損害。縱隔及淺表淋巴結(jié)常受侵犯而腫大。如累及關(guān)節(jié)、骨骼、肌肉等，可有多發(fā)性關(guān)節(jié)炎、X線檢查可見四肢、手足的短骨多發(fā)性小囊性骨質(zhì)缺損（骨囊腫）。肌肉肉芽腫可引起局部腫脹、疼痛等。約有50％的病例累及神經(jīng)系統(tǒng)，其癥狀變化多端。可有腦神經(jīng)癱瘓、神經(jīng)肌病、腦內(nèi)占位性病變、腦膜炎等臨床表現(xiàn)。結(jié)節(jié)病累及心肌時，可有心律失常，甚至心力衰竭表現(xiàn)，約有5％的病例累及心臟。亦可出現(xiàn)心包積液。結(jié)節(jié)病可干擾鈣的代謝，導(dǎo)致血鈣、尿鈣增高，引起腎鈣鹽沉積和腎結(jié)石。累及腦垂體時可引起尿崩癥，下視丘受累時可發(fā)生乳汁過多和血清乳泌素升高。對腮腺、扁桃體、喉、甲狀腺、腎上腺、胰、胃、生殖系統(tǒng)等受累時，可引起有關(guān)的癥狀和體征，但較少見。

結(jié)節(jié)病可以累及一個臟器，也可以同時侵犯多個臟器。

【實驗室和其他檢查】

一、血液檢查

活動進(jìn)展期可有白細(xì)胞減少、貧血、血沉增快。約有1／2左右的患者血清球蛋白部分增高，以IgG增高者多見，其次是IgG、IgM增高較少見。血漿白蛋白減少。血鈣增高，血清尿酸增加，血清堿性磷酸酶增高。血清血管緊張素轉(zhuǎn)化酶（SACE）活性在急性期增加（正常值為17.6-34u/ml），對診斷有參考意義，血清中白介素-2 受體（IL－2R）和可溶性白介素-2受體（sIL－2R）升高，對結(jié)節(jié)病的診斷有較為重要的意義。也可以a1－抗胰蛋白酶、溶菌酶、?2-微球蛋白（?2-MG）、血清腺苷脫氫酶（ADA）、纖維連結(jié)蛋白（Fn）等升高，在臨床上有一定參考意義。

二、結(jié)核菌素試驗

約2／3結(jié)節(jié)病人對100u結(jié)核菌素的皮膚試驗無反應(yīng)或極弱反應(yīng)。

三、結(jié)節(jié)病抗原（Kveim）試驗

以急性結(jié)節(jié)病人的淋巴結(jié)或脾組織制成1:10生理鹽水混懸液體為抗原。取混懸液0.1-0.2ml作皮內(nèi)注射，10天后注射處出現(xiàn)紫紅色丘疹，4-6周后擴散到3-8mm，形成肉芽腫，為陽性反應(yīng)。切除陽性反應(yīng)的皮膚作組織診斷，陽性率為75％－85％左右。有2％－5％假陽性反應(yīng)。因無標(biāo)準(zhǔn)抗原，故應(yīng)用受限制，近年逐漸被淘汰。

四、活體組織檢查

取皮膚病灶、淋巴結(jié)、前斜角肌脂肪墊、肌肉等組織作病理檢查可助診斷。在不同部位摘取多處組織活檢，可提高診斷陽性率。

五、支氣管肺泡灌洗液檢查

結(jié)節(jié)病患者支氣管肺泡灌洗液（BALF）檢查在肺泡炎階段淋巴細(xì)胞和多核白細(xì)胞明顯升高，主要是T淋巴細(xì)胞增多，CD4＋、CD4＋/CD8＋比值明顯增高。此外B細(xì)胞的功能亦明顯增強。BALF中IgG、IgA升高，特別是IgG1、IgG3升高更為突出。有報道若淋巴細(xì)胞在整個肺效應(yīng)細(xì)胞中的百分比大于28％時，提示病變活動。

六、經(jīng)纖維支氣管鏡肺活檢（TBLB）

結(jié)節(jié)病TBLB陽性率可達(dá)63％－97％，0期陽性率很低，Ⅰ期50％以上可獲陽性，Ⅱ、Ⅲ期陽性率較高。

七、X線檢查

異常的胸部X線表現(xiàn)常是結(jié)節(jié)病的首要發(fā)現(xiàn)，約有90％以上患者伴有胸片的改變。目前普通X線片對結(jié)節(jié)病的分期仍未統(tǒng)一。1961年，Scandding將結(jié)節(jié)病分為四期（1－4期），近年又將其分為五期（0，1－4期）。而目前較為常用的仍是Siltzbach分期，國內(nèi)亦采用此分類方法。

0期　肺部X線檢查陰性，肺部清晰。

Ⅰ期　兩側(cè)肺門和（或）縱隔淋巴結(jié)腫大，常伴右氣管旁淋巴結(jié)腫大，約占51％。

Ⅱ期　肺門淋巴結(jié)腫大，伴肺浸潤。肺部病變廣泛對稱地分布于兩側(cè)，呈1－3mm的結(jié)節(jié)狀、點狀或絮狀陰影。少數(shù)病例可分布在一側(cè)肺或某些肺段。病灶可在一年逐漸吸收，或發(fā)展成肺間質(zhì)纖維化，約占25%。

Ⅲ期　僅見肺部浸潤或纖維化，而無肺門淋巴結(jié)腫大，約占15％。

以上分期的表現(xiàn)并不說明結(jié)節(jié)病的發(fā)展的順序規(guī)律，Ⅲ期不一定從Ⅱ期發(fā)展而來。

八、胸部計算機體層掃描（CT）

普通X線胸片對結(jié)節(jié)病診斷的正確率僅有50％，甚至有9.6%胸片正常的人肺活檢為結(jié)節(jié)病。因此，近年來CT已廣泛應(yīng)用于結(jié)節(jié)病的診斷。能較準(zhǔn)確估計結(jié)節(jié)病的類型、肺間質(zhì)病變的程度和淋巴結(jié)腫大的情況。尤其是高分瓣薄層CT，為肺間質(zhì)病變的診斷更為精確，其層厚為1－2mm。

九、67鎵（67Ga）肺掃描檢查

肉芽腫活性巨噬細(xì)胞攝取67Ga明顯增加，肺內(nèi)結(jié)節(jié)病肉芽腫性病變和肺門淋巴結(jié)可被67Ga所顯示，可協(xié)助診斷，但無特異性。

【診斷】

結(jié)節(jié)病的診斷決定于臨床癥狀和體征及組織活檢，并除外其他肉芽腫性疾病。其診斷標(biāo)準(zhǔn)可歸納為：①胸部影像學(xué)檢查顯示雙側(cè)肺門及縱隔淋巴結(jié)對稱腫大，伴或不伴有肺內(nèi)網(wǎng)格、結(jié)節(jié)狀或片狀陰影；②組織學(xué)活檢證實有非干酪性壞死性肉芽腫，且抗酸染色陰性；③SACE或SL活性增高；④血清或BALF中sIL-2r 　高；⑤舊結(jié)核菌素（OT）或PPD試驗陽性或弱陽性；⑥BALF中淋巴細(xì)胞＞10％，且CD4＋／CD8＋比值≥3；⑦高血鈣、高尿鈣癥；⑧Kveim試驗陽性；⑨除外結(jié)核病或其他肉芽腫性疾病。以上九條條件中，①、②、③為主要條件，其他為次要條件。

【鑒別診斷】

應(yīng)與下列疾病鑒別：

一、肺門淋巴結(jié)結(jié)核

患者較年輕、多在20歲以下，常有低度毒性癥狀，結(jié)核菌素試驗多為陽性，肺門淋巴結(jié)腫大一般為單側(cè)性，有時鈣化。可見肺部原發(fā)病灶。

二、淋巴瘤

常見全身癥狀有發(fā)熱、消瘦、貧血等, 胸膜受累，出現(xiàn)胸腔積液，胸內(nèi)淋巴結(jié)腫大多為單側(cè)或雙側(cè)不對稱腫大，常累及上縱隔，隆凸下和縱隔淋巴結(jié)。縱隔受壓可出現(xiàn)上腔靜脈阻塞綜合征。結(jié)合其他檢查及活組織檢查可作鑒別。

三、肺門轉(zhuǎn)移性腫瘤

肺癌和肺外癌腫轉(zhuǎn)移至肺門淋巴結(jié)，皆有相應(yīng)的癥狀和體征，對可疑的原發(fā)灶作進(jìn)一步檢查可助鑒別。

四、其他肉芽腫病

如外源性肺泡炎、鈹病、矽肺、感染性、化學(xué)性因素所致的肉芽腫，應(yīng)與結(jié)節(jié)病相鑒別，結(jié)合臨床資料及有關(guān)檢查綜合分析判斷。

【治療】

因多數(shù)病人可自行緩解，病情穩(wěn)定、無癥狀的病人不需治療。凡癥狀明顯的Ⅱ、Ⅲ期病人及胸外結(jié)節(jié)病如眼部結(jié)節(jié)病、神經(jīng)系統(tǒng)有結(jié)節(jié)病侵犯、皮膚、心肌受累、血鈣、尿鈣持續(xù)增高，SACE水平明顯增高等可用激素治療。常用潑尼松每日－60mg，一次口服（或分次服用），用4周后逐漸減量為15－30mg/d，維持量為5-10mg/d用一年或更長。長期服用糖皮質(zhì)激素應(yīng)嚴(yán)密觀察激素的副作用，其次可選用氯喹、甲氨蝶呤、硫唑嘌呤等治療。

凡能引起血鈣、尿鈣增高的藥物如維生素D，列為禁忌。

【預(yù)后】

與結(jié)節(jié)病的病情有關(guān)。急性起病者，經(jīng)治療或自行緩解，預(yù)后較好；而慢性進(jìn)行性，侵犯多個器官，引起功能損害，肺廣泛纖維化，或急性感染等則預(yù)后較差。死亡原因常為肺原性心臟病或心肌、腦受侵犯所致。有報道平均5年隨訪中34％病例完全恢復(fù)，30％改善，20％不變，病情惡化和死亡各占8％。