A+醫學百科 >> 反應停事件

沙利度胺在世界藥品發展中曾經臭名昭著！只要學過藥的人都知道“海豹胎事件”，同時海豹胎事件也促成了世界藥品史上最著名、最重要的法案《科夫沃—哈里斯修正案》。

1953年瑞士諾華制藥的前身ciba藥廠首先合成了沙利度胺，他們本來打算開發一種新型抗菌藥物，但是藥理試驗顯示，沙利度胺沒有任何抑菌活性，ciba便放棄了對它的進一步研究。在Ciba放棄沙利度胺的同時，聯邦德國藥廠Chemie Grünenthal開始投入人力物力研究沙利度胺對中樞神經系統的作用，并且發現該化合物具有一定的鎮靜催眠作用，還能夠顯著抑制孕婦的妊娠反應（止吐等反應），1957年10月反應停（沙利度胺，只要服用了妊娠反應就停了，所以叫做反應停）正式投放歐洲市場，不久進入市場，在此后的不到一年內，反應停風靡歐洲、非洲、澳大利亞和拉丁美洲，作為一種“沒有任何副作用的抗妊娠反應藥物”，成為“孕婦的理想選擇”。

1959年12月，西德兒科醫生Weidenbach首先報告了一例女嬰的罕見畸形。1961年10月，在原西德婦科學術會議上，有三名醫生分別報告發現很嬰兒有類似的畸形。這些畸形嬰兒沒有臂和腿，手和腳直接連在身體上，很像海豹的肢體，故稱為"海豹肢畸形兒"及"海豹胎"。除上述畸形外，尚可引起其他畸形的發生。醫學研究表明，"海豹胎"的病因，是婦女在懷孕初期服用"反應停" (酞胺哌啶酮)所致。反應停于1953年首先由西德一家制藥公司合成，1956年進入臨床并在市場試銷，1957年獲西德專利，這種藥物治療早孕期間的孕吐反應，有很好的止吐作用，對孕婦無明顯毒副作用，相繼在51個國家獲準銷售。從

1956年反應停進入市場至1962年撤藥，全世界30多個國家和地區(包括臺灣)共報告了"海豹胎1萬余例，各個國家畸形兒的發生率與同期反應停的銷售量呈正相關，如在西德就引起至少6000例畸胎，英國出生了5500個這樣的畸胎，日本約1000余例，臺灣省也至少有69例畸胎出生。只有美國，由于官方采取了謹慎態度，沒有引進這種藥，因此，除自己從國外帶入服用者造成數例畸胎外，基本沒有發生這樣病例。反應停所造成的胎兒畸形，成為20世紀最大的藥物導致先天畸形的災難性事件，至今仍有法律糾紛。反應停是第一個被明確為人類致畸的藥物。此后全世界進行了大規模的藥物致畸的研究，結果發現了不少藥物有不同程度的致畸作用。

反應停對人與動物的一般毒性極低，如服用14克并不使人死亡。但其可選擇性地作用于胚胎，對胚胎的毒性明顯大于母體，其對胎兒的致畸作用可高達50%一80%，如在妊娠第3--8周服用，其后代畸形發生率可高達100%，對人胚胎的致畸劑量為1毫克/千克。

通過對數十種不同種屬動物進行的致畸試驗表明，反應停對大約15個種屬的動物有不同程度的致畸作用，并且致畸作用有明顯的種屬差異。小鼠和大鼠的大部分種系不敏感。家兔的幾個種系和絕大部分靈長類動物較敏感，并可觀察到與人相似的缺肢或短肢畸形。在敏感期給母猴一次劑量反應停，可使其胎兒100%發生海豹肢畸形兒。

有關研究表明，反應停對胚胎的毒性，有明顯的時間性，即敏感期。在不同的孕期服用反應停，可引起不同的畸形。如停經后 34一38天(受孕第20一24天)服藥，可引起無耳畸形與顱神經的畸形；如停經后36一45天服藥，可引起心臟與血管的畸形；而缺臂、短腳則是在停經后38一47天服藥所致；但在停經50天后服藥，一般不會引起畸形。研究結果表明，反應停造成的胎兒畸形，主要不是藥物的毒性，而是藥物的強烈致畸作用。

最近經研究證實，反應停的致畸作用僅限于其組分中兩種互為對映體的手性分子中的一種，另一種分子是安全的。　　

反應停事件是藥物史上的悲劇，因服用反應停而導致的畸形嬰兒據保守估計大約有8000人，還導致大約5000到7000個嬰兒在出生前就已經因畸形死亡。而美國，因為FDA尤其是負責對反應停審評的凱爾西醫生的堅持，美國免受其害。肯尼迪總統給凱爾西頒發了“杰出聯邦公民服務獎章”。因為反應停，公眾要求國會加強立法。1962年10月10日，國會通過了《科夫沃—哈里斯修正案》。FDA由此也逐漸成為世界食品藥品檢驗最權威的機構。

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