醫學免疫學/病理性自身免疫應答的誘因

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醫學免疫學

自身免疫和自身免疫病
- 生理性自身免疫現象
- 病理性自身免疫應答的誘因
- 病理性自身免疫發生機制
- 自身免疫性疾病
- 自身免疫病治療原則

一、自身抗原與佐劑的作用

（一）隱蔽抗原的釋放

隱蔽抗原指體內某些與免疫系統在解剖位置上處于隔絕部位的抗原成分。按Burnet學說，由于這些抗原在胚胎期未曾與免疫系統發生過接觸，故體內能與這些抗原起反應的免疫活性細胞未消失。在手術、外體或感染等性況下，隱蔽抗原釋入血流或淋巴道與免疫系統接觸，從而發生自身免疫。精子、眼晶狀體、神經髓鞘磷脂堿性蛋白、某些器官、細胞（如甲狀腺、胃壁細胞等）特異的微粒體抗原屬此類型。實驗證明，將眼晶狀體或精子抗原注入動物自身體內，可誘發自身抗體。人體輸精管結扎可形成抗自身精子的抗體以及眼球損傷后則可發生交感性眼炎。

（二）經改變的自身抗原

一系列生物、物理、化學因子均可使自身抗原成分改變以致引起自身免疫反應。微生物感染機體，破壞組織、細胞造成自身組織抗原改變，使之成為非已的物質而產生自身抗體。例如肺炎支原體感染可改變紅細胞表面的Ⅰ血型抗原，產生抗紅細胞的冷凝集素。又如在感染過程中，中性粒細胞吞噬細菌后釋放出溶酶體酶，改變了自身IgG分子結構。這種變性的IgG可作為非已物質刺激機體產生抗IgG抗體，這種抗體主要是IgM，即類風濕因子。類風濕因子。類風濕因子在少部分正常人（老年人）中以及在很多慢性病患者體內均可發現，如梅毒、瘤型麻風、結核、乙型肝炎以及一些寄生蟲感染。此外，溶酶體酶也可改變自身細胞表面抗原，使產生抗粒細胞抗體，引起粒細胞減少。

近年來人們注意到病毒感染與自身免疫的發生有密切關系，如風疹和乙型肝炎病毒感染后可發生血管炎和關節炎；巨細胞病毒和EB病毒感染可引起Coombs試驗陽性的溶血性貧血；系統性紅斑狼瘡（SLE）患者血清中可測出抗麻疹病毒、EB病毒等抗體。

在病毒感染如乙型肝炎病人中還常發現抗核抗體、抗線粒體、抗平滑肌抗全等多種自身抗體。現已知病毒感染宿主時，在病毒進入細胞復制繁殖的過程中，病毒抗原能整合到宿主細胞表面，使宿主細胞膜抗原或組織相容性抗原、微絲肌動蛋白等成分發生改變。

化學藥物引起自身抗原的改變也并不少見。如長期服用α-甲基多巴的患者中有10%～15%Coomba試驗陽性，約有1%可發生自身溶血性貧血。這種病人在紅細胞成熟過程中受藥物影響改變了紅細胞膜上的Rh系統的e抗原，產生抗紅細胞抗體。又如長期服用肼苯達嗪、普魯卡因酰胺、異煙肼等藥物可引起紅斑狼瘡樣綜合癥，常可測得抗核抗體。這些藥物能與細胞內組蛋白或DNA結合，改變自身組織成分產生自身抗體。長期來觀察到組織中損傷也可引起自身免疫反應，推測可能是由于組織抗原受到部分酶解，使天然分子中原處于隱匿部位的抗原決定簇暴露，被機體作為新抗株加以識別，這種看法有一定的實驗根據，例如兔甲狀腺球蛋白經胰酶消化處理后可使兔產生免疫反應，經白細胞蛋白酶消化的兔的甲狀腺球蛋白也能引起兔的甲狀腺炎。

（三）交叉抗原

某些微生物的抗原與自身組織成分有共同抗原性。因此在感染這些微生物后，機體所產生的抗體或致敏淋巴細胞對有關的自身組織也可產生免疫反應。如A組溶血性鏈球菌某些型別的胞壁抗原和胞漿膜抗原與人腎基底膜及心瓣膜成分相同，也與人心肌、骨骼肌、小動脈平滑肌相同，因此溶血性鏈球菌感染與風濕病和腎小球腎炎有密切關系（表16-1）。又如大腸桿菌O14與結腸粘膜有類似的抗原性，它與潰瘍性結腸炎的發生有關。

最近研究注意到熱休克蛋白（heat shock protein,HSP）或稱應激蛋白（stress protein,SP）在誘導自身疫病發生中的作用。1926年Ritossa首先觀察到正常果蠅暴露于高溫后，其唾液腺染色體蓬松隆起。12年后，Tissieres等證實果蠅染色體遇熱后的上述變化是由染色體內基因轉錄合成一種特定的蛋白質所致，遂提名為熱休克蛋白。此后的研究發現，除溫度外，各種應激因素，如感染、創傷、化學品等生物、理化因子、均可誘生這類蛋白合成增加，故又稱應激蛋白。現知HSP存在于一切生物細胞，包括原核及真核細胞。按其分子量大小成分HSP90，HSP70，HDP60，小HSP四個家族，各含數個成員。HSP在進化上具有很大的保守性。因此其它物種來源的（各種病原體）HSP與人類的HSP（或其它抗原）有很大的相似性，或稱分子模擬（molecularmimicry）。目前認為，感染誘導自身免疫病的重要原因之一是與HSP的參加有關。

表16-1 與人體組織起交叉反應的鏈球菌抗原

菌體抗原	細菌			人體組織抗原
菌體抗原	組別		型別	人體組織抗原
細胞壁M蛋白	A	1，5，19，29		心肌
胞壁蛋白-脂肪-	A			心肌
糖復合物	G	除24型外		骨格肌
胞壁多糖體	A			心瓣膜粘蛋白
胞膜糖蛋白	A			腎小球基底膜
細胞膜	A	12		組織相容性抗原

至今研究最多的為HSP60家族的作用，該家族成員包括分子量60KD上下的多個蛋白質。微生物的HSP65（HSP60家族）是優勢蛋白，感染該微生物的人體中有40%T細胞應答是針對這一蛋白質的。該蛋白質有僅與人類HSP60相當，而且已經檢出至于少與人類19個已知自身抗原的氨基酸序列有相似性，并與相應自身免疫的發生有關。僅舉數例列表（16-2）。

表16-2 HSP60與人自身抗原相似性

HSP60區域	已知自身抗原	自身抗原區域	相似程度%	有關疾病
1～17	髓過氧化物酶	594～610	60	腎小球腎炎
7～21	細胞色素P450	359～372	64	慢性活動性肝炎
65～75	甲狀腺球蛋白	393～403	58	慢性甲狀腺炎
86～100	肌凝蛋白重鏈	516～530	62	柯薩基心肌炎
101～123	細胞角蛋白	83～105	58	類風濕性關節炎
108～117	DNA-結合蛋白	73～82	58	SLE
468～480	乙酰膽堿受體	133～145	63	重癥肌無力

（四）非特異免疫細胞刺激劑

上述自身抗原僅激活相應抗原特異的淋巴細胞克隆。而非特異免疫細胞刺激劑，如佐劑、T、B細胞多克隆激活劑和近年來發現的超抗原，通過多克隆激活靜止的自身反應性T、B細胞，促進自身免疫應答甚至自身免疫病的形成。福氏完全佐劑聯合自身組織勻漿或已知純化自身抗原被廣泛用于誘發實驗性自身免疫病的方法并獲得滿意結果。

二、機體因素

內因包括機體內的各種重要條件因素，相同外因作用下，內因條件不同，后果也不同。

（一）遺傳因素

臨床上早就發現自身免疫性疾病的發生有家族史傾向。在動物實驗研究中陸續發現了幾種自身免疫病的品（NZB、NAB/NAWF1小鼠OS來亨雞等）進一步提示遺傳與自身免疫病的關系。70年代以來，對人白細胞抗原（HLA）的研究有了很大的進展。發現HLA與某些疾病，特別是與某些自身免疫性疾病的發生密切相關。如患有強直性脊椎炎的病人中90%以上帶有HLA-B27抗原。凡帶有HLA-B8、DW3、DRW3單體型的人發生多種自身免疫病的危險性比帶有其他型的人高得多。Addison病與B8、DR3有關，胰島素依賴型糖尿病（又稱型或青年型糖尿病）與B8、DR3、DDR4、DR3/4有關，類風濕關節炎與DR4有關。慢性甲狀腺炎(Hashimoto病HLA-DR5有關。新近，人們對MHC與疾病關聯的研究深入到了分子水平。糖尿病低抗者DQβ鏈第57位是天門冬酸，而易感者常出現絲氨酸、纈氨酸、丙氨酸。在NOD（nonobese diabetic）轉基因小鼠中證實了上述結果。

利用小鼠胰島素依賴型糖尿病（IDDM）模型研究發現，疾病發生受多基因控制。基因之一是與H-2K端相連鎖。第二個糖尿病基因座在第9對染色體位于Thy-1與MDD1基因標志之間。通過返交試驗發現易感動物至少有3個隱性致糖尿病基因。

遺傳易感傾向并非絕對，疾病的外顯率也受環境因素影響。

（二）機體免疫系統功能失常

統計數字表明體液或細胞免疫缺陷者自身免疫病的發生率高于正常隨機人群。先天性或后天獲得性低丙球蛋白血癥者自身免疫病的發生率可高達14%，而正常人群（指無免疫缺陷）中的發生率為0,001～0.01%。細胞免疫缺陷常同時伴有腫瘤與自身免疫的高發現象。

胸腺功能不全、慢性病毒感染、增生性變化等與自身免疫的發生有關。SLE患者血清中胸腺激素含量下降，胸腺萎縮，試用胸腺素治療曾觀察到癥狀緩解。摘除胸腺對重癥肌無力者有顯著療效。

（三）年齡、性別及內分泌的影響

臨床觀察老年人中自身抗體檢出率增高，在60～70歲以上的老年人中有50%以上可以檢出自身抗體。臨床觀察也發現自身免疫病多好發于婦女，據統計SLE患者，女性比男性多9倍以上。動物實驗證實了性激素在自身免疫病發展中的作用。將雄性NZB小鼠進行閹割，可加速病變、病情加劇、壽命縮短。而雌性病鼠接受雄激素治療則可延長壽命。