醫學免疫學/生物應答調節與免疫治療

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醫學免疫學

免疫治療學
- 免疫增強藥物及免疫增強療法
- 免疫抑制劑及免疫抑制療法
- 生物應答調節與免疫治療

一、生物應答調節劑的概念

早已發現，機體對抗原的特異免疫功能可以通過抗體或免疫細胞轉移給其他個體，稱為被動免疫療法，或過繼免疫療法（adoptive immunotherapy）。近30年來，免疫學研究的一個重要進展，是確認為免疫系統本身，包括免疫器官、免疫細胞、免疫分子，甚至免疫分子的基因都是具有重要治療價值的生物制劑，從而大大地擴展了過繼免疫療法的概念和使用范圍。70年代中期單克隆抗體技術的建立，以及80年代開始應用基因工程技術生產的各種細胞因子，把免疫治療推向了一個的階段，并提出了生物應答調節劑（biological response modifier,BRM）的概念。目前BRM的概念已被廣泛接受，但它本身尚無一個固定的限定范圍。從目前這一概念的應用情況看，BRM主要是指免疫系統的成分和免疫應答的產物，它們從器官到基因種類很多，組成了一個大的新型藥物系統。在多種疾病的免疫治療上起重要作用。

二、生物應答調節劑的種類及生物學功能

（一）造血干細胞與胸腺

一切免疫細胞都來自于造血干細胞，造血干細胞移植是免疫器官的移植。用于移植的造血干細胞主要來自于骨髓和胚肝細胞。造血干細胞移植可重建受者的造血與免疫功能，在臨床具有重要的治療價值。目前，骨髓和胎移植已是治療各種血液系統疾病、遺傳病、放射病以及某些免疫缺陷病的重要手段。

胸腺是T細胞分化、成熟的重要免疫器官。胸腺移植已被用于治療由于先天胸腺發育不良的免疫缺陷患者。

（二）單克隆抗體與導向藥物

1．單克隆抗體（monoclonal antibody,McAb）抗體作為免疫治療的生物制劑，在臨床應用已有一個世紀。長期以來，抗體主要來自于經抗原免疫的異種勸物（如馬）的血清。由于一種抗原（如細菌）有多個不同的抗原決定基，每一個抗原決定基都可以被一個B細胞克隆所識別，并產生出針對它的抗體，因此這種異種免疫血清中含明的抗體是多克隆抗體（polyclonalantibody）。多克隆抗體的一個明顯缺點是特異性較差。針對一個抗原的多克隆抗體與其他抗原發生叉反應的現象是很普遍的。用淋巴細胞雜交瘤技術，已可以大量制備針對任何抗原決定基的單克隆抗體。其中一些具有治療價值。如抗T細胞及其亞類的抗CD3、抗CD4、抗CD8單克隆抗體，它們在移植排斥及某些自身免疫病的應用中，已取得了明顯的療效。抗各種細胞表面分子的單克隆抗體，如抗IL-2受體的單克隆抗體，抗粘附分子的單克隆抗體都有明顯的免疫調節作用，在自身免疫病的治療，防止腫瘤轉移等方面都有重要的使用潛力。

單克隆抗體的另一重要應用是腫瘤治療。在過去10多年來，抗各種人腫瘤相關抗原的單克隆抗體得到了廣泛的研究。目前，針對各種人腫瘤細胞的單克隆抗體已經大量制備出來，它們都能較特異地識別腫瘤細胞，而基本上不與正常組織起反應。抗腫瘤單克隆抗體在腫瘤的診斷及分型方面是一種有用的工具；但在腫瘤的治療上，由于大多抗腫瘤單克隆抗體不能直接殺傷腫瘤細胞，所以單獨應用腫瘤沒有明顯效果。

2．導向藥物（targeteddrug）利用抗腫瘤單克隆抗體特異識別腫瘤細胞的特點，將它作為導向載體與各種殺傷分子，如毒素、抗癌藥物、放射性核素等，進行化學交聯，可以構建成一種對腫瘤細胞具有高度特異的強殺傷活性的雜交分子，稱為導向藥物。抗腫瘤單抗與毒素的交聯物又稱免疫毒素(immunotoxin,IT)。用于制備IT的毒素主要有：①植物毒蛋白，這類毒素主要有篦麻毒素（ricin）、相思子毒素（abrin）以及苦瓜毒素（mormordin）、商陸抗病毒蛋白（PAP）、天花粉蛋白等。它們都可以通過滅活核糖體，阻斷蛋白質合成，殺傷靶細胞。②細胞毒素，主要有白喉外毒素（DT），綠膿桿菌外毒素（PE）等。它們主要通過抑制延長因子-2阻斷蛋白質合成，殺死靶細胞。上述這些毒素都具有極強的毒性，1個分子的篦麻毒素進入細胞細胞就足以殺死該細胞。因此，免疫毒素是目前研究最多的導向藥物。

抗腫瘤單克隆抗體與抗癌藥物的交聯物，又稱免疫交聯物(immunoconjugate)。用以制備這類導向藥物的抗癌藥物主要有阿霉素（adriamycin）、氨甲蝶呤（MTX）等。它們主要通過阻斷DNA合成來殺死靶細胞。抗癌藥物殺細胞作用比毒素低得多，增加抗體分子攜帶的藥物分子數，可以增強其殺傷活性，但常會導致抗體活性的下降與喪失。這類導向藥物的優點是分子較小，同時如有非特異殺傷不會有嚴重后果。但由于殺傷力不高，臨床應用前景不被看好。

用于與抗腫瘤單克隆抗體交聯的放射性核素主要有125Ⅰ、131Ⅰ、111In等。這種放射性免疫交聯物可用于腫瘤的診斷與治療。與腫瘤細胞結合的放射性免疫交聯物放出的γ射線，可以用γ照像機攝像，獲得清晰的腫瘤顯像。此技術稱為放射免疫顯像（radioimmunoimaging）；放射性免疫交聯物也可用于腫瘤治療。標記了大量高能核素的抗腫瘤單克隆抗體與腫瘤細胞結合后，可以通過輻射損傷殺死靶細胞及其周圍的腫瘤細胞。此技術又稱為放射免疫治療（ radiommunotherapy）。放射性免疫交聯物在臨床腫瘤的診斷與治療上有廣闊的應用前景，是目前腫瘤導向診斷與治療的一個十分活躍，并富有成果的領域。

目前，基因重組抗體與基因重組免疫毒素都已研究成功，并在實驗研究中取得了好的效果，這為大規模地生產各種單克隆抗體和導向藥物奠定了基礎。

（三）細胞因子及細胞因子活化的免疫細胞

1．細胞因子細胞因子是機體免疫細胞和一些非免疫細胞產生的一組具有廣泛生物活性的異質性肽類調節因子，包括：①白細胞介素（ILS）；②集落刺激因子（CSF）；③干擾素（IFN）；④腫瘤壞死因子（TNF）；⑤轉化生長因子（TGF）；⑥小分子免疫肽，如轉移因子、胸腺肽等。各種細胞因子的生物學功能，請參考第六章。它們的臨床治療，目前主要有兩個方面：

（1）促進造血與免疫功能重建：在放射性骨髓損傷，腫瘤放療及化療后以及骨髓移植后，機體的免疫功能十分低下，極易受細菌、病毒及其他致病因子的感染。大多數細胞因子除作用于成熟的免疫細胞，參與免疫應答的調節外，還具有促進骨髓干細胞增殖、分化心及促進T細胞在胸腺內發育的作用。如各各CSF、EPO、IL-3、IL-6、IL-7、IL-9、干細胞因子（SCF）等都可刺激不同的造血干細胞的增殖分化。不同細胞因子之間可協同促進造血與免疫功能的重建。

（2）惡性腫瘤的治療：一些細胞因子，如TNF本身就有殺腫瘤細胞作用。但大多數細胞因子本身并不能殺傷腫瘤細胞，但可通過增強免疫系統的功能來抑制腫瘤的生長。IL-2、IL-4、IL-6、IFN-γ等都有這種作用。但細胞因子單獨應用，需大劑量，毒副作用強，因此目前認為細胞因子聯合應用或細胞因子與抗腫瘤藥物聯合應用，可以提高腫瘤的治療效果，減少副作用。

2．細胞因子活化免疫細胞細胞因子腫瘤治療中的另一種方法是通過體外與免疫細胞共育，以使這些細胞活化，然后再回輸入患者體內，進行過繼免疫細胞療法。在這方面研究得最多的是淋巴細胞激活的殺傷細胞（lymphokine activated killercell,LAK）和腫瘤浸潤淋巴細胞（tumor infiltrating lymphocyte,TIL）。LAK是從腫瘤患者外周血中分離的單個核細胞，在體與IL-2共育，使之活化并增殖后，回輸入病人體內，可抑制腫瘤生長。TIL是從手術切除的患者腫瘤組織中分離出來的淋巴細胞，它們在體外經IL-2活化并增殖后，再回輸入患者體內，具有比LAK細胞更強的殺腫瘤活性。LAK和TIL回輸體內后，必需同時應用大劑量的IL-2才能維持其活性。據國外報道，大約有20%～30%的患者對這種過繼轉移免疫細胞療法有效，其中以黑色素瘤和腎癌最為敏感。我國用胎脾和胎胸腺細胞經體外IL-2活化后，進行了過繼轉移治療腫瘤也取得了相同的治療效果。

（四）腫瘤疫苗

腫瘤疫苗與傳統疫苗在概念上不同，它主要不是用于腫瘤的預防，而是通過瘤苗的接種來刺激機體對腫瘤的免疫應答來治療腫瘤。由于人腫瘤相關抗原的免疫原性很弱，不足以有效地刺激機體的免疫應答，因此單純用自身或同種腫瘤細胞作瘤苗治療腫瘤的效果不好。用腫瘤細胞卡介苗等佐劑聯合應用，能提高免疫應答效果，在一些晚期腫瘤患者取得了一定的治療效果。說明用腫瘤疫苗激發機體的抗腫瘤免疫應答是完全可能的。

目前，腫瘤疫苗主要有二類：第一類對腫瘤抗原表位性質的研究，導致了腫瘤分子疫苗的產生。具有腫瘤抗原決定基的肽疫苗和多糖疫苗已在研制，有的已在臨床試用。此外，利用某種抗獨特型抗體個有抗原內影像的特點，研制腫瘤獨特型疫苗的工作也在進行中。第二類，確定了抗腫瘤免疫應答的主要效應細胞是TC細胞，導致了基因轉染的腫瘤細胞疫苗的出現。TC細胞識別腫瘤表面的肽抗原（peptide）與MHCⅠ類分子的復合物，必需要有第二信號才能活化。這個第二信號可以由TC細胞表面的CD28分子與粘附分子B7的結合來提供。B7分子主要存在于活化的B細胞和抗原呈遞細胞表面。在通常性況下，腫瘤細胞合成的胞內抗原經胞內降解、處理后，形成的腫瘤肽抗原與MHCⅠ類分子結合后，共表達于瘤細胞表面。其表面的肽抗原-MHCⅠ類分子復合物被TC細胞識別，同時其表面B7分子也與TC細胞的CD28分子結合，這樣TC細胞就可被活化，從而殺傷帶有該肽抗原的腫瘤細胞。大多數腫瘤細胞由于沒有B7分子，因此腫瘤細胞雖具有肽抗原與MHCⅠ類分子的復合物，但由于不能提供第二信號，所以不能活化TC細胞。如果用B7分子的基因轉染腫瘤細胞，使之表達膜B7分子則這種腫瘤細胞就可以直接活化TC細胞，并被其殺傷。因此，B7分子又稱為共刺激因子（costimulating factor）。此外，用IL-2、IL-4、IL-6、IFN-γ等基因轉染的腫瘤細胞本身可以分泌這此細胞因子，導致抗腫瘤免疫應答的產生。實驗研究發現，接種了這種工程化的腫瘤細胞后，原先已生長的親本（parent）野生型腫瘤細胞也開始消退；并且以后再接種野生型的腫瘤細胞也不再生長，這說明工程化的腫瘤細胞具有典型的抗腫瘤疫苗效應。有意義的是，用放射線將這種工程瘤苗殺傷死后，仍然可以獲得相同的抗腫瘤效果。這就為腫瘤疫苗的研制展示了光明的前景。

（五）腫瘤基因治療

在疾病的基因治療中，腫瘤的基因治療是后起，然而進展極為迅速的領域。與其他體細胞基因治療相比，腫瘤細胞作為基因治療的靶細胞，具有兩個優越性：其一，惡性腫瘤細胞有易識別的、較特異的表面標志（腫瘤相關抗原），因此易于體內目的基因的導向轉染；第二，腫瘤細胞是基因治療要消滅的靶子（這與其它體細胞基因治療的目的不同），目標較單純，所以較少難以預測的后果，較為安全。目前腫瘤基因治療可考慮的目的基因有：①抗癌基因，如P53等；②癌基因反義鏈；③藥物敏感基因；④細胞因子基因。轉染了P53基因和癌基因反義鏈的腫瘤細胞，其惡性表型明顯受控，出現逆轉為正常細胞的征象。但腫瘤細胞是由于多基因突變的結果，單一基因的糾正前景并不看好。目前公認最有希望的是細胞因子基因治療。因為細胞因子基因轉染的腫瘤，可通過激活免疫系統來殺死腫瘤細胞，不必考慮腫瘤細胞本身惡性變的機制，易于達到治療目的。目前困難之處在于如何將細胞因子基因在體內導向轉染腫瘤細胞，這在目前還沒有很理想的方法。目前采取的辦法是在體外用細胞因子轉染TIL細胞，使之本身能分泌細胞因子，，如IL-2等，然后將此工程化的TIL細胞回輸體內，希望它能識別腫瘤細胞，并通過活化免疫系統來殺傷轉移的或殘存的腫瘤細胞。目前用TNF和IL-2基因轉染的TIL細胞治療晚期人黑色素瘤的臨床試驗已經開始，并有報告取得明顯療效。這種“體外-體內”（ev-vivo）法基因治療的關鍵是基因運載細胞（ITIL細胞）能否特異識別腫瘤細胞，對此目前還有爭論。

免疫治療作為一種疾病治療手段，至今已有一個世紀，只是在近20年才取得突破性的進展，這主要表現在兩個方面：①選擇性較好的強力免疫抑制劑CsA等發現，它們的臨床應用使器官移植的面貌發生了革命性的變化；②生物應答調節劑的出現，大批量生產已導致一代新型藥物的產生，已形成一個龐大的生物技術產業。上述研究的進展，使免疫治療已作為一種獨立的治療手段被醫學所接愛受，它們的臨床應用將從根本上改變疾病治療的面貌。免疫治療學的進一步發展，必將對整個醫學的發展產生深遠的影響。