醫學免疫學/Ⅳ型超敏反應
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一、概 念
細胞介導的免疫反應有不同的類型。與上述的由特異性抗體介導的三種類型的超敏反應不同，Ⅳ型或遲發型超敏反應（delayed type hypersensitivity,DTH）是由特異性致敏效應T細胞介導的細胞免疫應答的一種類型。在豚鼠、大鼠和小鼠中，對絕大多數蛋白質抗原的DTH反應均可經CD4+T細胞被動轉移。但最近證明，CD8+T細胞也可被動轉移DTH樣反應。如抗病毒的DTH反應主要是由CD8+T細胞介導的。而對注射入體內的蛋白質或細胞外的抗原主要由CD4+T細胞所介導。DTH反應中的最終效應細胞是活化的單個核吞噬細胞。
該型反應均在接觸抗原24小時反應出現反應，故稱為遲發型超敏反應。在對胞內寄生菌如分枝桿菌、單核細胞增多性李斯德氏菌、病毒、真菌感染的許多變態反應中；對某些簡單化學物質的接觸性皮炎中以及對移植組織器官的排斥反應中均可見DTH反應。
典型的皮膚DTH反應
1．Jones-Mote反應是一種以可溶性抗原單獨注射或抗原加福氏不完全佐劑免疫動物后所出現的皮膚DTH反應。24小時反應達到高峰，紅腫明顯，但硬結持續時間較短，皮膚的反應消退較早。其組織學改變的主要特征是皮損中有大量嗜堿性粒細胞浸潤，故現亦稱此反應為皮膚嗜堿性粒細胞超敏反應（cutaneous basophil hypersensitivrity,CBH）。不過致敏T細胞仍是引起CBH的主要細胞，因注射抗T細胞血清后CBH被抑制，提示嗜堿性細胞的大量浸潤可能是一種較早出現的繼發反應的表現。
2．結核菌素反應 臨床上具有診斷意義的結核菌素試驗是DTH的原型。在被試者前臂皮內注射結核素（結核桿菌菌體脂蛋白）或分枝結核桿菌的純化蛋白衍生物（purified protein derivative,PPD）后，如被檢者曾有結核感染史但已痊愈或接種過介苗，則在注射后約4小時，中性粒細胞聚集在注射部位后毛細靜脈周圍，隨繼中性粒細胞的浸潤迅速消退。約12小時，注射部位小靜脈周圍代之以T細胞和單核細胞浸潤（各約占50%）。這些小靜脈的內皮細胞腫脹，細胞器生物合成增加，血漿大分子外漏，纖維蛋白原從血管進入周圍組織中后變成纖維蛋白。由于注射部位血管外組織間隙內纖維蛋白原從血管進入周圍組織中后變成纖維蛋白。由于注射部位血管外組織間隙內纖維蛋白的沉積和T細胞及單核細胞的聚集而引起組織紅腫和硬結。硬結為DTH反應的最主要特征，注射后約18小時出現。24～48小時達高峰，之后紅腫和硬結自行消退。
對常見抗原如念球菌抗原DTH反應陰性提示T細胞功能缺陷，因而患者對正常情況下能抵抗的微生物如分枝結核桿菌和真菌極易感。如抗原在組織中持續存在，則結核菌素反應可進展演變成肉芽腫反應。
3．肉芽腫肉芽腫樣超敏反應是臨床上最重要的遲發型超敏反應。是由于致病因子（通常為微生物如分枝結核桿菌等）持續存在于Mφ內而又有能被清除滅活，而引起的一種特征性炎癥反應。偶爾抗原抗體復合物或非免疫性物質如滑石粉等也可引起肉芽腫。肉芽腫一般需2周才出現反應，4周時反應達到高峰。在DTH反應晚期，活化Mφ的細胞漿和細胞器均增加。參與肉芽腫的活化Mφ的組織形態學類似皮膚上皮細胞，故稱上皮樣巨噬細胞，有時數個活化Mφ融合成有多個核的巨大細胞。若這些細胞在抗原如分枝桿菌四周融合包繞，則出現明顯可觸及的炎癥性結節，此即肉芽腫。如將可溶性蛋白質抗原吸附在乳膠顆粒上，則因乳膠顆粒不能消化在組織中長期存在而引起實驗性肉芽腫。
二、組織損傷機制
上已提到，血沮抗體不能從一致敏的個體將DTH反應轉移給一正常個體。DTH的轉移需要淋巴樣細胞，特別是T細胞。在人類，活的外周白細胞以及從它們提取的低分子量的轉移因子均已使DTH轉移成功。轉移因子可能含有多能刺激已致敏T細胞介導DTH的物質。
急性DTH是細胞介導免疫的一種形式。在反應中，CD4+T細胞識別可溶性蛋白質抗原，CD8+T細胞識別細胞內微生物抗原，它們通過分泌細胞因子對抗原進行應答。其中TNF激活后毛細靜脈的血管內皮細胞，血管內皮細胞將中性粒細胞，繼之將淋巴細胞和單核細胞募集到組織中。INF-γ則能使聚集的單核細胞分化成Mφ。而將抗原清除。但如抗原持續存在，則Mφ處于慢性活化狀態，并分泌更多細胞因子和生長因子，最后損傷組織被纖維組織所代替。在DTH早期，炎癥浸潤細胞中富集具有活化細胞表型特征（如IL-2受體P55表達增加）的CD4+T細胞和活化的Mφ。而DTH晚期，上皮樣Mφ和巨細胞與纖維母細胞和新血管數目均有增加。
DTH反應包括三個連續的過程，它們是：
1．識別相（cognitive phase） CD4+T和某些CD8+T細胞識別存在于抗原呈遞細胞（APC）表面上的外來蛋白質抗原。
在皮膚DTH中，將抗原呈遞給CD4+T細胞并啟動DTH反應的APC可能有三類：第一是存在于上皮中的特定的APCS如郎格罕細胞。它們能將抗原運輸到引流淋巴結并在此與抗原特異性T細胞接觸，活化的T細胞在數目和跨越內皮屏障的能力方面均有增加。第二是皮膚中的Mφ和單核細胞，它們一旦離開血液循環并進入DTH反應部位的血管外組織中就分化成DTH的最終效應細胞即活化的巨噬細胞。單核細胞分化成效應細胞稱為巨噬細胞活化。活化過程是新的基因或原有基因轉錄增加的結果，表現為各種基因表達產物量的增加。活化的Mφ能完成諸如殺滅被吞細胞菌等靜止單核細胞所不能完成的功能。可溶性細胞因子特別是IFN-γ和脂多糖等細菌產物均能引起基因轉錄和Mφ活化。活化的Mφ能過分泌炎癥介質引起局部炎癥反應，清除微生物抗原，使DTH消退。最后一類APCs可能是后毛細靜脈內皮細胞。抗原進入局部的小靜脈內皮細胞在DTH中的作用除作為APC啟動T細胞活化外，還能調節白細胞的浸潤，因此它在炎癥反應中具有重要作用。人、狒狒和狗的小靜脈內皮細胞表達與呈遞抗原有關的MHCⅡ類分子。在豚鼠誘導內皮細胞表達MHCⅡ分子是DTH反應中最早的表現之一。而由CD8+T細胞介導的對病毒抗原的DTH的反應中，內皮細胞呈遞抗原與MHCⅠ類分子密切相關。但需指出，上述APC s中沒有一類APC能單獨在所有種屬、所有組織啟動各種抗原的DTH反應。
2．激活相（activation phase） 為T細胞分泌細胞因子和增殖相。一旦T細胞被APCs激活，就能通過分泌細胞因子而介導DTH。下面3個細胞因子對炎癥反應的發生最為重要：
（1）IL-2：IL-2能引起抗原活化T細胞的自泌性增殖。IL-2還能放大CD4+T細胞合成的IL-2、IFN-γ、TFN和淋巴素（lymphotoxin,LT）。
（2）IFN-γ：IFN-γ能作用于內皮細胞和Mφ等APCs，增加MHCⅡ類分子表達，提高將抗原呈遞給局部CD4+T細胞的效率，這也是誘導DTH的一個重要放大機制。IFN-γ能增強炎癥處浸潤單核細胞消滅抗原的能力。IFN-γ產僅是最強的激活Mφ的細胞因子，也是DTH中最重要的細胞因子。
（3）TNF和LT：它們能放大小靜脈內皮細胞結合和活化白細胞的能力，從而導致炎癥反應。
3．效應相（effector phase） 在DTH中，效應相可分成炎癥和消退兩步。炎癥指的是血管內皮細胞被細胞因子激活，血管中的白細胞聚集于抗原進入的局部組織中。消退是由于外來抗原被細胞因子活化的Mφ所消除。
三、常見的Ⅳ型超敏反應性疾病
（一）接觸性皮炎
接觸性皮炎是一種由T細胞介導的對環境中抗原的濕疹樣皮膚病。引起本病的抗原主要是天然的或合成的有機化合物和金屬，如鎳、染料、磺胺等藥物和有毒植物等，但以毒葛和槲葉毒葛最常見。在美國50%接觸性皮炎由這兩種抗原引起。外來半抗原物質可能與郎格罕細胞表面分子結合形成新抗原、富含MHC分子的郎格罕細胞將抗原加工處理并呈遞給T細胞。病理特征為小靜脈周圍有淋巴細胞浸潤包繞，上皮細胞有水皰和壞死，有嗜堿和嗜酸性粒細胞，間隙纖維蛋白沉積，皮膚和上皮水腫。急性皮損表現為紅腫和水皰，重癥者可有剝脫性炎，慢性表現為丘疹和鱗屑。
（二）移植排斥反應
B細胞和T細胞均參與移植排斥反應，但遲發型超敏反應的一個顯著臨床表現是移植排斥反應。在典型同種異體間的移植排斥反應中，受者的免疫系統首先被供體的組織抗原所致敏。克隆增殖后，T細胞到達靶器官、識別移植的異體抗原，啟動一系列變化，導致淋巴細胞和單個核細胞局部浸潤等炎癥反應甚至移植器官的壞死。
（三）與自身免疫病的關系
引起自身免疫的主要機制有多克隆淋巴細胞的刺激，與自身抗原部分交叉反應性外來抗原的侵入以及免疫調節的異常。大多自身免疫的確切發病機制仍不明。很多器官特異性自身免疫病認為是由自身反應性T細胞引起的。有些胰島素依賴性糖尿病人胰島四周有淋巴細胞和Mφ浸潤，β細胞被破壞。將患自發性糖尿病的大鼠或小鼠的CD4T細胞轉移給正常鼠可引起相似損傷。實驗性變態反應性腦脊髓炎（experimental allergicencephalomyelitis，EAE）是經髓鞘堿性蛋白（meylin basic protein,MBP）免疫小鼠后由CD4T細胞引起的神經性疾病。腦和脊髓神經周圍有活化巨噬細胞，髓鞘被破壞，神經傳導異常等，該病可經MBP特異的CD4T細胞轉移。最近研究證明，鼠EAE是由MBP特異的、表達Vβ8和/Vβ13的、MHCⅡ類限制的T細胞介導的。實驗性自身免疫性甲狀腺炎也有類似遲發超敏反應的炎癥現象。
（四）與傳染病的關系
Ⅳ型超敏反應的組織損傷與感染關系密切，結核病時的肺空洞形成、干酪化和全身毒血癥以及麻風病人皮膚肉芽均與細胞介導的超敏反應有關。抗原持續存在引起局部慢性遲發型超敏反應，致敏T細胞連續釋放出淋巴因子導致大量Mφ聚集。天花和花疹的皮疹以及單純皰疹的皮損主要是由于細胞毒性T細胞廣泛損傷病毒感染的細胞遲發超敏反應引起。在念珠菌病、皮膚霉菌病、球孢子菌病、組織胞漿菌病等真菌病以及血吸蟲病等寄生蟲病時均已證明有細胞介導的超敏反應。
上述四型超敏反應各具特征，Ⅰ型主要由lgE抗體介導，故補體不參與，由肥大細胞等釋放的介質引起組織損傷，癥狀發生和消退在四個型中最快，與遺傳關系也最明顯。Ⅱ型由抗組織和細胞表面抗原的IgG或IgM類抗體介導，血細胞是主要靶細胞，補體活化白細胞聚集并活化以及受體功能異常為該型反應機制。Ⅲ型由循環可溶性抗原與IgM或IgG類抗體形成的復合物介導，補體參與反應，白細胞聚集和被激活。Ⅰ～Ⅲ型均可經血清抗體轉移。Ⅳ型超敏反應由CD+T細胞介導，引起組織損傷的機制是Mφ和淋巴細胞的局部浸潤、活化及細胞因子的產生。
需指出，臨床實際情況是復雜的，常可見兩型或三型反應同存。因大多免疫應答體液免疫和細胞免疫均參與，如移植排斥反應和結核桿菌感染時的發病機制和組織損傷絕非由單獨一型超敏反應所能解釋，可能以某一型為主或在疾病發展的不同階段由不同型超敏反應所主宰。第二點需強調的是一種抗原在不同條件下可引起不同類型的超敏反應，典型的例子是藥物如青霉素，它可引起Ⅰ型過敏性休克；結合于血細胞表面可引起Ⅱ型反應；如與血清蛋白質結合可能出現Ⅲ型反應，而青霉素油膏局部應用可引起Ⅳ型超敏反應。
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