先天性純紅細(xì)胞再生障礙性貧血
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先天性純紅細(xì)胞再生障礙性貧血又稱Diamond-Blckfan綜合征(Diamond-Blackfan anemia，DBA)是一種少見的先天性純紅細(xì)胞再生障礙，以貧血為主要臨床表現(xiàn)，并累及多系統(tǒng)組織為本病主要臨床特征。
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先天性純紅細(xì)胞再生障礙性貧血的病因
(一)發(fā)病原因
本病偶見于同胞兄妹中，提示此病為遺傳性疾病。僅不足10%患者有家族史，其余多數(shù)患者呈散發(fā)性。1/3患者為常染色體顯性遺傳，其余為隱性遺傳。通過連鎖分析揭示DBA的遺傳基因位點至少有3個，其中2個位點已確定，分別為19q13.2和8p23.3-p22。已在19q13.2區(qū)克隆出相關(guān)的致病基因，為核糖體蛋白S19(ribosomal protein S19，RPS19)基因。序列分析發(fā)現(xiàn)約25% DBA患者具有RPS19突變。
(二)發(fā)病機制
發(fā)病機制尚不十分清楚。常規(guī)集落培養(yǎng)顯示DBA患者骨髓紅系祖細(xì)胞(BFU-E及CFU-E)顯著減少或缺如。已有的實驗研究結(jié)果表明DBA患者體內(nèi)不存在與紅系造血缺陷有關(guān)的細(xì)胞及體液免疫功能紊亂，且其骨髓基質(zhì)支持造血功能良好。目前較為一致的觀點認(rèn)為DBA患者紅系祖細(xì)胞有內(nèi)在性的質(zhì)的異常，從而導(dǎo)致其對多種調(diào)控紅系祖細(xì)胞分化與增殖的造血細(xì)胞生長因子(HGFs)反應(yīng)性降低。由于DBA存在與W/Wv及sl/sld小鼠較為相似的血液學(xué)異常，人們推測DBA發(fā)病機制可能與c-kit受體/配體(KL)系統(tǒng)有關(guān)。另有研究發(fā)現(xiàn)，DBA患者CD34+ 細(xì)胞在單一或聯(lián)合的EPO，IL-3，IL-6及GM-CSF刺激下，BFU-E產(chǎn)率仍低下或缺如，向上述培養(yǎng)體系中加入KL可以明顯增加BFU-E集落產(chǎn)率及體積，提示其CD34 細(xì)胞c-kit受體表達(dá)無異常。貧血的發(fā)生可能為體內(nèi)KL生成不足或缺乏所致。有人認(rèn)為多數(shù)DBA原發(fā)性缺陷不在于c-kit/KL系統(tǒng)，只部分患者存在c-kit/KL系統(tǒng)某些異常，此點反映了本病的異質(zhì)性，這些異常解釋部分患者病情發(fā)展與轉(zhuǎn)歸的不同。Fit-3配體(FL)體外并不協(xié)同KL刺激DBA患者骨髓BFU-E生長，且其體內(nèi)存在與正常人相同的低水平FL，提示某些DBA紅系生長不良與FL無關(guān)。
目前研究證實DBA患者并不存在SCL基因與GATA基因表達(dá)及其蛋白產(chǎn)物結(jié)構(gòu)異常，但其E蛋白表達(dá)顯著低下，而KL體外可以糾正這一缺陷，因此從分子水平上揭示KL可能通過促進SCL/E蛋白異源二聚體形成發(fā)揮其刺激DBA紅系造血作用。E蛋白異常與DBA紅系造血缺陷間關(guān)系有待更進一步研究。 現(xiàn)已明確，DBA患者EPO與EPO-R基因表達(dá)及其蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)均無異常，亦不存在抗EPO-R抗體，但尚不能完全除外DBA存在EPO與EPO-R結(jié)合后信號傳遞異常。與同等貧血程度的其他良性貧血(如缺鐵性貧血等)患者比較，DBA患者血清EPO水平升高更為顯著，此變化對于保護體內(nèi)殘存的紅系祖細(xì)胞避免過多過快凋亡可能具有重要的生理學(xué)意義。
先天性純紅細(xì)胞再生障礙性貧血的癥狀
貧血為DBA主要臨床表現(xiàn)，大約35%患兒出生時即表現(xiàn)有貧血。先天性純紅細(xì)胞再生障礙性貧血另一顯著臨床表現(xiàn)為與Fanconi貧血(FA)近似，有較之更輕的先天性體格發(fā)育畸形。約1/4患兒合并輕度先天異常，如斜眼、乳頭內(nèi)縮、蹼狀頸、手指或肋骨的異常。
綜合文獻(xiàn)報道，有學(xué)者提出如下診斷標(biāo)準(zhǔn)：①出生1歲內(nèi)即出現(xiàn)大細(xì)胞性(或正細(xì)胞性)正色素性貧血;②網(wǎng)織紅細(xì)胞絕對數(shù)減少;③骨髓增生活躍，伴選擇性紅系前體細(xì)胞明顯減少;④白細(xì)胞數(shù)正常或稍降低;⑤血小板數(shù)正常或稍增高。典型病例不難診斷。
先天性純紅細(xì)胞再生障礙性貧血的診斷
先天性純紅細(xì)胞再生障礙性貧血的檢查化驗
1.外周血象 呈正細(xì)胞正色素性貧血，血紅蛋白10～90g/L，網(wǎng)織紅細(xì)胞絕對值減少，嬰幼兒患者一般不伴有外周血白細(xì)胞及血小板減少。繼發(fā)脾功能亢進可導(dǎo)致全血細(xì)胞減少，且有巨幼樣變。
2.骨髓象 增生良好，但紅系顯著減少，其他骨髓細(xì)胞均正常。
3.紅細(xì)胞存活時間正常。
4.血清鐵及血清鐵飽和度增加，胎兒血紅蛋白增加，i抗原持續(xù)存在。
根據(jù)病情、臨床表現(xiàn)、癥狀、體征選擇做心電圖、B超、X線等檢查。
先天性純紅細(xì)胞再生障礙性貧血的鑒別診斷
應(yīng)注意與Fanconi貧血，兒童一過性原始紅細(xì)胞缺乏癥(TEC)，慢性溶血性貧血并發(fā)B19微小病毒感染，Pearson綜合征及軟骨毛發(fā)發(fā)育不良綜合征相鑒別，其中先天性純紅細(xì)胞再生障礙性貧血與FA鑒別診斷尤為重要。
先天性純紅細(xì)胞再生障礙性貧血的并發(fā)癥
1.先天性純紅細(xì)胞再生障礙性貧血患者易并發(fā)多種惡性腫瘤 文獻(xiàn)報道的先天性純紅細(xì)胞再生障礙性貧血患者480余例，其中12例于確診后2～43年并發(fā)惡性腫瘤，其中急性髓細(xì)胞白血病(AML)6例，急性淋巴細(xì)胞白血病(ALL)1例，霍奇金病(HD)2例，骨髓增生異常綜合征(MDS)2例及肝細(xì)胞癌1例。
2.長期應(yīng)用激素治療者可合并發(fā)育障礙及繼發(fā)感染。
3.病情進展可導(dǎo)致心力衰竭，晚期因輸血過多可繼發(fā)血色病，或心源性肝硬化。
先天性純紅細(xì)胞再生障礙性貧血的西醫(yī)治療
(一)治療
輸紅細(xì)胞和腎上腺皮質(zhì)激素是有效的治療方法，可使患兒維持正常生活。但由于病程較長,長期輸紅細(xì)胞可繼發(fā)血色病，需要特別注意。腎上腺皮質(zhì)激素類藥物主要的合并癥為發(fā)育障礙及繼發(fā)感染。
1.腎上腺皮質(zhì)激素類藥物 約75%患者對腎上腺皮質(zhì)激素治療有反應(yīng)，但僅少數(shù)患者可獲持續(xù)性緩解，超過80%有效患者成為腎上腺皮質(zhì)激素依賴者。臨床上潑尼松治療先天性純紅細(xì)胞再生障礙性貧血的推薦劑量為2mg/(kg.d)，連續(xù)1個月以上，此后根據(jù)療效反應(yīng)來調(diào)整潑尼松劑量與療程，無效者可試驗性應(yīng)用大劑量甲潑尼龍(HDMP)，100mg/(kg.d)，靜脈輸注，連續(xù)3天，以后逐漸減量。有報道先天性純紅細(xì)胞再生障礙性貧血患者17例中9例經(jīng)甲潑尼龍(HDMP)治療后，無需維持劑量潑尼松而獲持久療效。但鑒于甲潑尼龍(HDMP)毒副作用明顯，臨床上對本療法應(yīng)持慎重態(tài)度。有學(xué)者報道改用口服甲潑尼龍(HDMP)可減輕其毒副作用。 2.HGFs 已有紅細(xì)胞生成素 (rhEPO)，rhIL-3及rh莫拉司亭(GM-CSF)單用，聯(lián)合或序貫治療先天性純紅細(xì)胞再生障礙性貧血，僅rhIL-3對部分患者有效。Bastion等應(yīng)用rhIL-3治療先天性純紅細(xì)胞再生障礙性貧血患者25例，劑量由2.5μg /(kg. d)逐漸遞增至10μg/(kg.d)，連續(xù)8～12周，其中13例患者獲得持久性療效。
3.異基因骨髓移植(allo-BMT) 近年來allo-BMT已成功用于難治性先天性純紅細(xì)胞再生障礙性貧血患者治療。Greinix等對依賴輸血先天性純紅細(xì)胞再生障礙性貧血患者4例實施HLA匹配同胞供體的allo-BMT，除1例早期死于肺臟合并癥外，其余3例于allo-BMT后分別存活3.0，7.4及10.6年，Kamofsky行為評分顯示此3例患者生存質(zhì)量良好。國際骨髓移植登記處(IBMTR)報道先天性純紅細(xì)胞再生障礙性貧血患者10例allo-BMT療效，8例接受HIL匹配同胞供體allo-BMT，其中6例已存活5～87個月，2年存活率高達(dá)72.0%;而另2例接受非HLA匹配供體者于allo-BMT后2周內(nèi)死亡。最近有報道臍血造血干細(xì)胞移植治療輸血依賴先天性純紅細(xì)胞再生障礙性貧血患者獲成功。
4.其他 有人曾試用雄激素，但更須注意對患兒發(fā)育的影響。有人試用環(huán)孢素(環(huán)孢素A)，使血細(xì)胞比容增加，但不能持久。
新近有報告對1例因長期輸血導(dǎo)致血色病的先天性純紅細(xì)胞再生障礙性貧血患者應(yīng)用重組人生長激素(rhGH)治療后，其生長速度明顯加快。
(二)預(yù)后
不同遺傳方式、多變的臨床表現(xiàn)以及各異的體外生物學(xué)反應(yīng)等提示本病可能為不同病因所致的一組異質(zhì)性疾患。患者存活期及存活質(zhì)量取決于其臨床療效反應(yīng)，為尋求療效更為確切的治療手段(如基因治療等)，應(yīng)進一步深入研究本病的分子生物學(xué)病理機制。
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